185684. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2(3H)-indolon-származékok előállítására
1 185684 2 szünk és 3 n sósav-oldattal, vízzel, nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, sóoldattal extrahálunk, majd vízmentes magnézium-szulfát/aktív szén felett szárítunk. Az oldószer lepárlása után kapott nyers anyagot 500 g szilikagélen (70—230 mesh) kromatografáljuk. 10%-os etil-acetát-metilén-klorid eleggyel történő eluálással a színes szennyeződéseket eltávolítjuk. A kívánt terméket 20—50%-os etil-acetát/metilén-klorid eleggyel nyerjük ki. Az oldószer lepárlása után 12,7 g (82%) 4-(2-trifluoracetamido-etil)-7- -metoxi-2(3H)-indolont kapunk, olvadáspontja 178—179 °C. 8,0 g (0,026 mól) indolon, 59 ml 6,0 n sósav-oldat és 117 ml abszolút etanol elegyét gázmentesítjük, argongázzal töltjük meg és 90 °C hőmérsékletű olajfürdőn mintegy 10 órán keresztül keverjük, míg az analízis alapján kiindulási anyag már nem található a reakcióelegyben. Az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó narancssárga szilárd anyagot etil-acetáttal eldörzsöljük. 5,56 g (87%) 4-(2-aminoetil)-7-metoxi-2(3H)-indolon-hidrokloridot kapunk világos narancssárga szilárd anyag alakjában. Ezt az anyagot metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk és így analitikailag tiszta terméket kapunk, amelynek olvadáspontja 258—260,5 °C. Elemanalízis a CuHuNíQj'HCI—1/2 H20 összegképlet alapján: számított: C: 52,49%; H:6,41%; N: 11,13%; kapott: C: 52,66%; H:6,44%; N: 10,76%. 2. példa 0,968 g (4,0 mól) 1. példa szerint kapott hidrokioridsóhoz kvaterner ammónium-polisztirol anioncserélő gyantát („Amberlite 400”, 1 n nátrium-hidroxid-oldattal és vízzel történő mosással bázikussá alakítjuk) adunk és így a pH-értéket 9,8-ra állítjuk be. A gyantát szűréssel elválasztjuk, majd vízzel mossuk. A mosóvizet bepároljuk, így a szabad bázist kapjuk. A kapott bázist 0,425 g 10%-os palládiumos aktív szénnel 51 ml jégecetben — amely 2,6 ml (0,035 mól) propionaldehidet tartalmaz — szuszpendáljuk és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül 3,79 bar hidrogéngáz nyomással hidrogénezzük. A katalizátort elválasztjuk és ecetsavval mossuk. Az oldószert lepároljuk és a visszamaradó anyagot feloldjuk metanolban, majd 0°C hőmérsékleten metanolos hidrogén-bromid-oldattal kezeljük. Bizonyos idő után az oldószert eltávolítjuk és a visszamaradó anyagot 50 g szilikagélen kromatografáljuk, eluálószerként 4%-os metanol/kloroform elegyet alkalmazunk. 0,439 g nyers tercier amint kapunk. A nyers terméket a visszamaradó szilikagél eltávolítására feloldjuk kloroformban. A kloroform lepárlása után a visszamaradó anyagot metanol/etil-acetát elegyből átkristályosítjuk. Így 0,311 g (21%) 4-(2-di-n-propiIaminoetil)-7-metoxi-2(3H)-indolon-hidrobromidot kapunk, olvadáspontja 222—223 °C. Elemanalízis a Q7H26N2O2 ■ HBr összegképlet alapján: számított: C: 54,33%; H:7,38%; N:7,45%; kapott: C: 54,28%; H:7,12%; N:7,48%. A leírtakkal azonos módon a hidrogénezés után kapott anyagot éteres hidrogén-klorid-oldattal kezeljük. A nyers hidrokloridsót (2,2 g) szilikagélen kromatografáJj ík, eluálószerként 10%-os metanol/kloroform elegyet alkalmazunk. A kloroform lepárlása után a visszamaradó anyagot kétszer átkristályosítjuk metanol/éier elegyéből. így 0,346 g (26%) hidrokloridsót kapui k, olvadáspontja 231—234 °C. Elemanalízis a C17H26N2CV HC1 összegképlet alapján: számírott : C: 62,47%; H:8,33%; N:8,57%; kapót: C: 62,51%; H:8,68%; N:8,62%. A lidrokloridsót (100 mg) összekeverjük 200 mg laktózzal és 2 mg magnézium-sztearáttal, kemény zselatin kapszulába töltjük és naponta 2—5-ször adagoljuk orálisan a magasvérnyomású betegnek. 3. példa 0,284 g (0,765 mmól) 4-(2-di-n-propilaminoetil-7- -metoxi-2(3H)-indolon-hidrobromidot lombikba helyezünk és mintegy 5 ml forrásban lévő hidrogén-bromidot desztillálunk (ón/II/-kloridról) a lombikba. A kapott reakcióelegyet argon atmoszférában visszafolyatás közben 3 órán keresztül keverjük. Az oldószer lepárlása után visszamaradó szilárd anyagot kétszer átkrist ílyosítjuk metanol/etil-acetát elegyből. 0,206 g (75%) 4-(2-di-n-propilaminoetil)-7-hidroxi-2(3H)-indolon- vidrobromidot kapunk, olvadáspontja 252—254°C. Elemanalízis a Ci6H24N2Q2 • HBr Összegképlet alapján: számított: C: 53,79%; H:7,05%; N:7,84%; kapott C: 53,98%; H:7,00%; N: 7,78%. A kapott sót (75 mg) összekeverjük 225 mg laktóz zal és 2 mg magnézium-sztearáttal, majd kemény zselatin kapszulába töltjük. A magas vérnyomásban szenvedő betegnek naponta 1—5-ször orálisan 1 kapszulát i dagolunk. A hi irobromidsót (750 mg) a 2. példában leírtak szerint a bázissá alakítjuk. A bázist (400 mg) feleslegben al kalmazott izopropanolos metánszulfonsavval kezeljü c, izoláljuk és éterrel trituráljuk, így a metánszulfon savsót kapjuk. Hasonló módon képezzük a hidrokloridsót. 4. példa 10 nil forrásban lévő hidrogén-bromidot (48%) desztillálunk ón(II)-kloridról közvetlenül a reakcióedénybe. Ehhez hozzáadunk 0,533 g (1,76 mmól) 4-(2- -amino etil)-7 -metoxi-2 (3H) -indolon-hidrobromidot és a reakcióelegyet 23 órán keresztül argon légkörben keverjük visszafolyatás közben, majd hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. A reakcióelegyet egy éjszakán kereszti 1 0°C hőmérsékleten hagyjuk állni, majd szűrjük A kapott szilárd anyagot metanollal mossuk. 0,40 g (83%) 4-(2-aminoetil)-7-hidroxi-2(3H)-indolon-hidi obromidot kapunk szalmaszínű szilárd anyag alakjában. A kapott termék 250 °C hőmérsékleten színének sötétedése közben kezd bomlani. Elemunalízis a QoHuNiCVHBr összegképlet alapján: számítót: C: 43,98%; H:4,80%; N: 10,26%; kapott: C: 43,88%; H:4,86%; N: 10,46%. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
