185682. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 5-szubsztituált oxazolidin-2,4-dion-származékok előállítására
1 185682 2 A vér glükóz-Ar Dózis tartalmának %-os (mg/kg) csökkenése (h) 0,5 óra 1 óra 3-trifluor-10 17 16-metilcsoport 1-naftil 100 18 28 csoport-1 31 2-benzil-100-6(8) oxicsoport 2-etoxicsoport 100 19 18 az 1- -naftil-10 7 5») 2-fluoratom 10 12 13 7-fluoratom 10 10 50) csoporton 2-metoxicsoport 10 20 17 10 21 21 2,6-dimetoxi-10 11 13 csoport 2-metilcsoport 10 9 9 2-naftil-100 11 10 csoport 8 26 (a) Az 5. órában 14. (b) Dextra-enantiomer. (c) Levaenantiomer. (e) A 2. órában 10. (f) A 2. órában 19. (g) A 2. órában 12. (h) A 3. órában 11. (i) Bizonyos előnyös vegyöletekre vonatkozóan további adatokat a II táblázatban adtunk meg. (j) A 2. órában 9. (k) A 2. órában 12. A találmány szerinti oxazolidin-2,4-dionokat a kli nikumban emlősöknek, köztük embernek adagoljuk orálisan vagy parenterálisan. Előnyösen orálisan ada gólunk, mivel ez kényelmesebb, nem okoz fájdalmat, és az injekció nem vált ki irritációt. Ugyanakkor azon körülmények között, amikor a beteg nem képes bevenni a gyógyszert, vagy annak orális adminisztrációi követően abszorpciós akadályai vannak, például betegség vagy más elváltozás következtében, adagolhatjuk a gyógyszert parenterálisan is. Mindkét módon a hatóanyagot testsúlykilograrnmra számítva, naponta 0,10 mg és 50 mg között mennyiségben, előnyösen 0,10 mg és 10 mg közötti mennyiségben adagoljuk egy vagy több adagban. Ugyanakkor, az egyes adott személy számára optimális dózisértéket a kezelésért felelős orvosnak kell megállapítania, kezdetben általában kisebb dózisokat adagolunk, és ezt követően fokozva a mennyiséget állapítjuk meg a legelőnyösebb dózisét - téket. Ez a használt vegyülettől és a kezelendő egyéntől függően változik. A találmány szerinti vegyületeket gyógyszerészeti készítményekben használjuk, amelyek az aktív vegyületet, vagy annak gyógyszerészeti szempontból elfogadható sóját tartalmazzák, gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt. Gyógyszerészeti szempontból elfogadható vivőanyag például a semleges, szilárd halmazállapotú töltőanyag vagy hígítóanyag, és a steril víz, vagy szer-IV. Táblázat Az oxazolidin-2,4-dionok hipoglikémiás aktivitása patkány glükóz-tolerancia vizsgálatban (A kísérletek során a XXIIa általános képletű vegyületeket használjuk.) Ar Dózis (mg/kg) A vér glükóztartalmának %-os csökkenése (h) 0,5 óra 1 óra Ar — 5-klór-2-metoxi 25 20 15-fenil-csoport, R-acetilcsoport R-etoxi-karbonilcsoport 25 13 15 R-ciklohexil-karbamoil-csoport 25 11 11 Ar “ 2-klór-6-metoxi-fenil-csoport R-acetilcsoport 25 20 17 R-etoxi-karbonilcsoport 25 14 14 R-metil-kar bamoilcsoport 25 21 18 vés oldószerek. Az aktív vegyület olyan mennyiségben van jelen az ilyen gyógyszerészeti készítményekben, hogy az előzőekben megadott dózisértékeket adagolni tudjuk. így orális adagoláshoz az aktív vegyületet megfelelő szilárd vagy folyékony halmazállapotú vivőanyaggal vagy hígítóanyaggal együtt kapszulaként, tablettaként, por-alakú készítményként, szirupként, oldatként, szuszpenzióként vagy hasonló készítményként adagoljuk. A gyógyszerészeti készítmény adott esetben további anyagokat tartalmazhat, például ízesítőszereket, édesítőszereket, excipienseket, stb. Parenterális adagoláshoz a hatóanyagot steril vízzel vagy szerves oldószerrel kombináljuk, injektálható oldatok vagy szuszpenziók előállítására. Oldatokat készíthetünk például szézámolajjal vagy mogyoróolajjal, vizes propilén-glikollal és hasonlókkal, továbbá a találmány szerinti vegyületek vízben oldódó, gyógyszerészeti szempontból elfogadható savaddíciós sói esetén vízzel. Az ilymódon előállított, injekciózható oldatokat intravénásán, intraperitoneálisan, szubkután vagy intramuszkulárisan adagoljuk, ember esetén előnyösen intramuszkulárisan. Úgy találtuk továbbá, hogy bizonyos más 5-szubsztituált-oxazolidin-2,4-dionok jelentős hipoglikémiás aktivitással rendelkeznek. Ilyen vegyületek például az 5-pirril-oxazolidin-2,4-dionok, elsősorban azok, ahol a pirrolgyűrű nitrogénatomján rövidszénláncú alkilcsoport vagy fenilcsoport van szubsztituálva. Idetartoznak bizonyos piridin-, kinolin-, benzo(b)pirán-, indol-, tiazol- és izoxazol-származékok, amelyek a fenti fenil-származékokhoz hasonlóan elhelyezkedő szubsztituensekkel rendelkeznek. Az előzőekben megadott oxazolidin-2,4-dionok és ezek gyógyszerészeti szempontból elfogadható sói és 3-acil-származékai hasonlóan állíthatók elő, mint a fenil- és naftil-oxazolidin-2,4-dionok, hasonló módon alkalmazhatók antidiabetikus szerként emlősök keze5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 8
