185676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-alkil-aminok előállítására
185 676 2. Akut toxicitás Körülbelül 20 mg súlyú hím és nőstény egerek hátsó lábának bőrvénájába, illetve a gyomorba adtuk be a vizsgálandó anyagot (0,1, illetve 0,2 ml/10 g testsúly). 14 napos megfigyelési idő után Lichtfield és Wilcoxon módszerével meghatároztuk az LD5()-értékeket. (III. táblázat). III. táblázat IR-spektrum (metilén-klorid): UV-spektrum (etanol): Imái. OH 3610 cm-1 NH2 3400+3490 cm"1 CH2 2850+2940 cm'1 OCHj 2830 cm“1 N-alkil 2800 cm-1 C = C 1610 cm'1 243 nm0,23 280 nm0,08 300 nm0,08 Vegyület LDso mg/kg i. v. p. o. B 850 C 250 D 19,5 E >577 (5 állat közül egy sem pusztult el) W 13,5 A találmány szerinti eljárással előállítható vegyületek farmakológiai tulajdonságaik alapján szív- és vérkeringési megbetegedések kezelésére alkalmasak. így azok a vegyületek, amelyek pozitív inotrop hatásúak, különösen szívelégtelenség kezelésére és azok, amelyek csökkentik a szívfrekvenciát, különösen szívritmus zavarok és a koszorúsér megbetegedéseinek a kezelésére alkalmazhatók. Gyógyászati felhasználás céljaira az új vegyületeket — adott esetben más hatóanyagokkal kombinálva — a szokásos galenikus készítményekké, így drazsékká, tablettákká, porokká, kúpokká, szuszpenziókká, ampullázott készítményekké vagy cseppekké dolgozhatjuk fel. Az egyszeri adag felnőttek esetében napi 1—4 alkalommal 5—75 mg, előnyösen azonban 10— 50 mg. A találmányt közelebbről az alábbi példákkal szemléltetjük. 2. példa l-(4-A mino-3,5-diklór-fenil)-2-[N-(3-fenil-propil)-metil-amino]-etanol-hidrokloríd I 250 ml metilén-kloridhoz hozzáadunk 10 g 0,035 mól 4’-amino-2-bróm-3’,5’-diklór-acetofenont, 6,7 g 0,036 mól N-(3-fenil-propil)-metil-amin-hidro-kloridot és 10,5 ml 0,075 mól trietil-amint. Ezt az elegyet 0 6 órán át forraljuk visszafolyató hűtő alkalmazásával, majd éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, ezután vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és rotációs bepárlóban vákuumban bepároljuk. A nyers 4’-amino-3’,5’-dikIór-2-[N-(3-fenil-propil)-metil-amino]-acetofenonból álló, olajszerű maradékot 100 ml 90%-os etanolban feloldjuk. Keverés és vízzel való külső hűtés közben az elegyhez részletekben hozzáadunk 5 g nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet egy órán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, " majd a nátrium-bór-hidrid fölöslegét acetonnal elbontjuk. Vízzel való hígítás után az elegyet metilén-kloriddal extraháljuk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és rotációs bepárlóban vákuumban bepároljuk. A sárgásszínű, olajszerű maradékot kovasavgélen kromatografáljuk, az eluálószer 4:1 arányú metilén-klorid — etil-acetát elegy. A kívánt vegyüietet tartalmazó frakciókat bepároljuk. A visszamaradó, olajszerű anyagot izopropanolban feloldjuk, éteres sósav-oldattal megsavanyítjuk és éterrel a kristályosodás bekövetkeztéig keverjük. így színtelen, kristályos terméket kapunk. Kitermelés 38%. Olvadáspont: 85 °C-tól (zsugorodás közben). 1. példa I-(4-Amino-3,5-diklór-fenil)-2-[N-/3-(4-metoxi--feml)-propil/-metil-amino]-etanol 3,45 g 9 mmól 4’-amino-3\5’-diklór-2-[N-/3-(4- -metoxi-fenil)-propil/-metil-amino]-acetofenon 40 ml metanollal és 15 ml vízzel készített oldatához részletekben hozzáadunk 0,5 g 13,5 mmól nátrium-bór-hidridet. Eközben az elegy pH-értékét 2n sósav-oldattal 3 és 6 között tartjuk. Az elegyet az adagolás befejezése után 30 percen át keverjük, majd rotációs bepárlóban bepároljuk. A maradékot megosztjuk 100 ml éter és 100 ml 2n ammónium-hidroxíd-oldat között. Az éteres fázist vízzel mossuk, nátrium-szulfáttal megszárítjuk és bepároljuk. A visszamaradó olajszerű anyagot 19:1 arányú metilén-klorid — metanol eleggyel eluálva kovasavgélen (Macherey u. Nagel, 70—230 mesh ASTM) kromatografáljuk. A kívánt vegyüietet tartalmazó frakciókat egyesítjük, bepároljuk és a kapott, olajszerű anyagot vákuumban, 40 °C-on megszabadítjuk az oldószer maradékától. Kitermelés 48%. 3. példa l-(4-A mino-3,5-diklór-feniI)-2-[N-/3-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-propil/-metil-ammo]-etanol 0,1 mól 4’-amino-3\5’-diklór-2-[N-/3-(4-hidroxi-fenil)-l-metil-propil/-metil-amino]-acetofenon 300 ml tetrahidrofuránnal és 50 ml vízzel készített, jeges vízzel hűtött oldatához keverés közben, részletekben hozzáadunk 0,2 mól nátrium-bór-hidridet. A reakcióelegyet 60 percen át S2:obahőmérsékleten keverjük, majd 2n sósav-oldattal megsavanyítjuk és a tetrahidrofuránt rotációs bepárlóban ledesztiiláljuk. A kapott, vizes-sósavas maradékot 8,5 n ammónium-hidroxiddal meglúgosítjuk, két alkalommal, 250—250 ml éterrel extraháljuk, az éteres extraktumokat kétszer, 75—75 ml vízzel mossuk és magnézium-szulfáttal megszárítjuk. A szűrletet rotációs bepárlóban bepároljuk, és a bepárlási maradékot kovasavgél 60-on (Macherey u. Nagel, 70—230 mesh, ASTM) tisztítjuk. Eluálószerként 30 :1 arányú metilén-klorid — 8
