185676. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új fenil-alkil-aminok előállítására
185676 metanolban, acetonban, jégecetben, hangyasavban, híg kénsavban vagy trifluor-ecetsavban végezzük, az alkalmazott oldószertől függően célszerűen — 80 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten. I általános képletű, szulfinil-vegyület előállítása céljából az oxidációt célszerűen az oxidálószer egy egyenértékével végezzük, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban 0 °C és 20 °C közötti vagy acetonban 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, vagy pedig valamilyen persavval, így perhangyasavval jégecsíben vagy trifluor-ecetsavban 0 °C s 50 °C közötti hőmérsékleten vagy m-klór-perbenzoesavval metilén-kioridban vagy kloroformban — 20 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten vagy nátrium-meta-perjodáttal vizes metanolban vagy etanolan 15 °C és 25 °C közötti hőmérsékleten. Az I általános képletű szulfonil-vegyületek előállítása céljából az oxidációt célszerűen az oxidálószer egy, illetve két vagy több egyenértékével valósítjuk meg, például hidrogén-peroxiddal jégecetben, trifluor-ecetsavban vagy hangyasavban, 20 °C és 100 °C közötti vagy acetonban 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten, vagy pedig valamilyen persavval, így perhangyasavval vagy m-klór-perbenzoesavval jégecetben, trifluor-ecetsavban, metilén-kioridban vagy kloroformban 0 °C és 60 °C közötti hőmérsékleten vagy kálium-permanganáttal jégecetben, víz és kénsav elegyében vagy acetonban 0 °C és 20 °C közötti hőmérsékleten. h) Olyan I általános képletű vegyületek előállítása céljából, amelyeknek a képletében D oxigén- vagy kénatomot jelent és R5 jelentése hidrogénatomtól eltérő, egy XI általános képletű vegyületet — amelyeknek a képletében Rí—Rs, Rí és n a fentiekben megadott jelentésű, egy nukleofi! úton kicserélhető csoportot, így egy halogénatomot vagy egy szulfonsavésztercsoportot, például klór-, bróm- vagy jódatomot, p-íoiuol-szulfonil-oxi- vagy metán-szulfonil-ovi-csoportot és A’” metilén- vagy etiléncsoportot képvisel — XII általános s épleiű vegyülettel — amelynek a képletében és Rt a fentiekben megadott jelentésű és D’ oxigén- vagy kénatomot jelent —vagy annak alkálifém- vagy alkálifűldfémsójával reagál tatunk. A reagáltatást célszerűen valamilyen oldószerben, így kloroformban, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy toluolban, előnyösen azonban vízmentes, pro ionmentes oldószerben, így acetonban, dimetil-formamidban vagy dimetil-szulfoxidban végezzük, adott esetben valamilyen bázis, így nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidroxíd, nátrium-hídrid vagy kálium-terc-butilát jelenlétében, —10 °C és az alkalmazott oldószer forráspontja közötti, például —10 °C és 100 °C közötti, előnyösen azonban 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten. A reagáltatást azonban oldószer nélkül is elvégezhetjük. Az olyan I általános képletű vegyületeket, amelyek egy, két vagy három optikailag aktív szénatomot tartalmaznak, diasztereomer racemáíjaikra bonthatjuk a szokásos módszerek alkalmazásával. A diasztereomer racemáíok tiszta állapotban történő előállítását például frakcionált kristályosítással és/vagy közömbös hordozóanyagon végzett oszlopkromatografálással valósítjuk meg. Ezenkívül az így előállított új vegyületeket kívánt 1 esetben szervetlen vagy szerves savakkal fiziológiásán elviselhető sóikká alakíthatjuk. Ehhez savként például a sósav, hidrogén -bromid, kénsav, foszforsav, fumársav, borostyánkősav, tejsav, citromsav, borkősav vagy maleinsav jön számításba. A II—XII általános képletű, kiindulási anyagként alkalmazott vegyületek részben újak. Ezeket ismert eljárásokkal állíthatjuk elő, így például egy olyan II általános képletű vegyüietet, amelynek a képletében X (d) általános képletű 1 csoportot jelent, úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő — halogén-ketont egy megfelelő aminnal reagáltatunk. Az olyan II általános képletű vegyületeket pedig, amelyeknek a képletében X -CHj-CO-csoportot jelent, úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő fenil-ecet> * sav-származékot egy megfelelő aminnal hoznak reakcióba. Az olyan III általános képletű vegyületeket, amelyeknek a képletében A’ karbonilcseportot és R» hidrogénatomot jelent, például úgy állítjuk elő, hogy egy megfelelő acetofenont, illetve egy olyan III általános képletű vegyületet, amelynek a képletében A’ metilénvagy etiléncsoportot jelent, szelén-dioxidda! oxidálunk, egy megfelelő hidroxil-vegyületet megfelelő halogén-vegyük/té alakítunk, illetve egy megfelelő hidroxil-vegyületet megfelelő klór-hangyasav-észterrel acilezünk, majd redukálunk. Egy kiindulási anyagként alkalmazott V általános képletű vegyületet példán! úgy állítunk elő, hogy egy megfelelő cu-fenil-alkií-halogenidet egy megfelelő aminnal hozunk reakcióba. Egy kiindulási anyagként alkalmazott VI, VII és Vili általános képletű vegyületet például egy megfelelő karbonsav-amid vagy amino-acetofenon redukálásával állítunk elő. Egy kiindulási anyagként alkalmazott X általános képletű vegyületet például megfelelő merkapto-vegyület alkilezésével és adott esetben ezt követő oxidáiásával állítunk elő. Egy kiindulási anyagként alkalmazott XI általános képletű vegyületet példáid megfelelő fenil-alkií-amin alkilezésével állítunk elő. Amint a fentiekben már említettük, az új vegyüietek amellett, hogy akut toxidtásuk alacsony és mellékhatásuk csekély, értékes farmakológia! tulajdonságokat mutatnak, azaz a szívre és a vérkeringésre, különösen pedig a vérnyomásra hatnak, és antiaritmiás és/vagy szíverősítő hatásuk van. Kísérleteink során megvizsgáltuk például az alábbi vegyületek biológiai hatását: A — l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-(N-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-amino]-etanol, B — l-(4-amino-3-cián-5-fluor-fenil)-2-[N-[3-(4-metoxi-fenil)-propil]-metí!.aminoj-etanol, C — l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[N-(3-fenil-pnpil)-2-propilamino]-etano!-hidrok!orid, D *“ l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[N-[3-(4-hidroxi-fenil)-I-metil-propil]-metiiammo]-etanol, E — l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-ÍN-[l,l-dimetil-3-(4-hidroxi-fenil)-propil]-amino}-etanol, F= l-(4-amino-3,5-diklór-fenil)-2-[N-(l-metil-3-fenil-propil)-propilamino]-etanol-hidrokÍorid, 6
