185671. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás cikloalifás oxo- és hidroxi-amino-származékok előállítására
I 185 671 2 ként a következők jönnek számításba: víz-1—6 szénatomszámú telített alifás alkoholok, 1—5 szénatomos alkilcsoportokat tartalmazó telített alifás éterek, aromás szénhidrogének, így benzol, toluol, xilolok. Általában az alkalmazott oldószer forrási hőmérsékletén dolgozunk. A reakciónál keletkező víz például szárítószerek, így nátrium-szulfát, kálium-karbosiát, kálium-klorid, molekulasziták (például 4A típus) hozzáadásával vagy azeotrop deszíillációvai (például aromás szénhidrogének oldószerként való alkalmazásával) távolítható el. Az eljárást savak kizárásával kell végrehajtani, mert az eljárás termékei érzékenyek Általában 1 mól (IV) általános képletű (fenil-etii)amino-származékra számítva 1,5—5 mól formaldehidet használunk. Előnyösen 1,5 mól formaldehidet illetve ezzel egyenértékű formaldehidet szolgáltató anyagot Használunk 1 mól (IV) általános képletű (fenil-etil)-aminra számítva. Formaldehidet szolgáltató anyagként például a következők jönnek számításba: poliformaldehid, paraformaldehid. Formaldehidet szolgáltató olyan anyagok alkalmazásakor, amelyek esetében a formaldehidet savas közegben szabadítjuk fel, a formaldehid-felszabadításnak a tulajdonképpeni reakciót meg kell előznie, és a fölösleges savat óvatosan semlegesíteni kell, hogy a kívánt dimer oxazolidinsxármazékok ne legyenek a savas közeg hatásának kitéve. Az N,N’-metilén-bisz(4-metil-5-fenil-oxazolidin) például a következőképp állítható elő: 400 g (2,6 mól) 1-norefedrin-bázist oldunk 800 ml vízben melegítés közben, és cseppenként hozzáadunk 330 g 35 s%-os vizes formaMehidoldatot. A reakcióriegyet 4 órán át forrásban lévő vízfürdőben melegítjük, Utána diklór-metánnal többször extraháljuk, kálium-karbonáttal szárítjuk, és az oldószert vákuumban eltávolítjuk. A szilárd maradékot diizopropiiéierből átkristályosítjuk. Kitermelés: 423 g — 95,5%. Olvadáspont: 98—99°C. Ennek a vegyületnek az előállítása történhet a következő változat szerint is: 10 g (0,066 mól) 1-norefedrin-bázist, 4 g (0,132 mól paraformaldehidet és 6,6 g vízmentes nátrium-szulfátot 100 ml szárított xilolban szuszpendálunk és keverés közben 5 órát forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A szervetlen alkotórészeket kiszűrjük, az oldószert vákuumban ledesztílláljuk, és a szilárd nyersterméket diizopropil-éterbői átkristályosítj uk. Kitermelés: 6,1 g — 55%. Olvadáspont: 98—99°C. 10 g (0,066 mól) 1-norefedrin-bázist és 4 g (0,132 mól) paraformaldehidet szuszpendálunk 150 ml xilolban, és vit leválasztó feltéttel 5 órán át forraljuk visszafolyó hűtő alatt. Az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, és a szilárd maradékot diizopropil-éterből átkristályosítjuk. Kitermelés: 7,6 g”* 68%. Olvadáspont: 100°C. Azok a (II) általános képletű vegyületek, amelynek képletében Rj jelentése hidroxilcsoport, olyan szokásosan alkalmazott védőcsoportot tartalmazhatnak, amelyet a reakció után lehasítunk. Itt különösen olyan védőcsoporíokról van szó, amelyek nem savas közegben végzett hidrolízissel könnyen lehasíthatók, és adott esetben már a reakció alatt lehasadnak. Amennyiben ezek a védőcsoportok az eljárás alatt a reakciót an nem hasadnak le, a reakció után lehasítás történik A kiindulási vegyületek előállításuk miatt többnyire tartalmaznak ilyenfajta védőcsoportokat. Az ilyen védőcsoportok esetében például szoívoiitikusan könnyén lehasítható acilcsoportokról van szó. A szolvotikusan lehasítható védőcsoportokat például bázikus anyagokkal (lúg, nátrium-karbonát, vizes lúgoldaíak, alkoholos lúgoldatok, vizes ammónia) végzett dszappanosítással hasítják le 10°C és 150°C, különösen 20°C és 100°C közötti hőmérsékleten. Oldó-, illetve szuszpendálószerekként erre a célra például a következők jönnek számításba: víz, rövidszénláncú alifás alkoholok, gyűrűs éterek (mint dioxán vagy teírahidrofurán), alifás éterek, dimetil-formamid és í?y tovább, valamint ezek e'iegyei. Hidrclitikusan lehasítható gyökökre példák a következők: trifluor-acetil-csoport, ftalilcsoport, tritilcsoport, p-tohiol-szulfonil-csoport, valamint rövidszénláncú alkanoilcsoportok, így acetilcsoport, formilcsoport, terc-butoxi-karbonil-csoport. Az alkoxikarboni:-csoport (például kismolekulájú) is számításba jön. Az olyan cikloalifás oxo arnin-származékokat, amelyek (I) általános képletében X jelentése karbonilcsoport adott esetben olyan vegyületekké redukálhatjuk, amelyek képletében X hidroxi-metilén-csoportot jelent. Az (I; általános képletben az Rí helyén egy kettőskötést tartalmazó csoportot is redukálhatjuk. Mindkét redukciót általában katalitikus hidrogénezéssel végezzük. Katalizátorokként például a szokásos finomeloszlási fémkatalizátorok, így nemesfém katalizátorok, például Raney-nikkei, platina vagy különösen palládiu n jön számításba. Az eljárás normál hőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleten is végrehajtható. Célszerűen körülbelül 40—200°C hőmérséklettartományban, adott esetben nyomás (1—100, célszerűen 1—50 bar) alatt dolgozunk. Ha a fenolos hidroxilcsoport a benzil-védőcsoportot tartalmazza, akkor ezt a katalitikus hidrogénezés során egyidejűleg lehasítjuk, l a például palládium katalizátort használunk. Az o;- ocsoport redukciója azonban más módon is lehetséges, például komplex íémhidridekkel (így Iítium-alimínium-hidriddel, nátrium-borohidriddel, ciano-borohidriddel, Iítium-tri(íerc-butoxí)-alumínium-hidriddel) vagy alumínium-alkoholátokkal (például alumínium-izopropiláttal) Meerwein és Fonndorf szerint 0—150°C, célszerűen 20—100°C közötti hőmérsékleteken. Ehhez a reakcióhoz oldó- illetve szuszper dálószerekként például a következők jönnek számításba: rövidszénláncú alifás alkoholok, dioxán, tetrahid ofurán, víz vagy aromás szénhidrogének, így benzol, toluol valamint ezek elegye::. Az R, csoport egy kettőskötésének szelektív redukciója például kíméletes körülmények között nemesfém katalizátorok (palládium, platina) vagy Raneynikkei jelenlétében végzett hidrogénezéssel lehetséges. Az alkalmazott (IV) általános képletű kiindulási aminovegyület az efedrin (eritro-sor) vagy a pszeudoefedrin diasztereomer sorában tartozhat. Mind a tiszta enaníiomerek, mind a megfelelő racemátok alkalmazható k. Ennek megfelelően kapunk olyan (0) általános k pletű bisz-oxazolidinokaí, amelyek vagy az 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
