185670. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-oxo-azetidin-származékok előállítására

J 85 670

2

mazó (V) általános képletű (3R,4R)-4-helyettesített-3- -ftálimido-2-oxo-azetidineket kapjuk; az egyes példákban megadjuk e termékek fizikai-kémiai jellemzőit is.

29. példa

R2: H, R3: terc—C4H9OCO—, R4: CH30—C0—C— CO-ll

N2

NMR(CDC13> 90 MHz) <5: 1,18 és 1,28 (mindkettő t, J- 14,4 Hz, —CH2CJí3), 1,52 és 1,53 (mindkettő s, —CH3), 2,20 (s, —COCH3), 4,18 és 4,27 (mindkettő q, J - 14,4 Hz, C//2CH3),

4,53 és 4,57 (d, J - 3 Hz, 4—H), 5,25 és 5,30 (d, J-3 Hz, 3—H), 6,25 és 6,62 (mindkettő széles s, —NH—), 7,7—8,0 (m, aromás H4).

32. példa

(3R,4R)-3-BenzUoxikarbonilamino-4-(l,l-bisz-acetil)-metil-2-oxo-azetidin

IR (KBr): vmax 3350, 2975, 2150, 1790, 1720, 1650, 1400, 1140, 800, 720 cirf1

NMR(CDC13, 60 MHz) <5: 1,4—1,7 (m, —C(CH3)3), 3,73, 3,83 és 3,97 (mindhárom s, —CH3), 4,72 (q, J - 2 és 9 Hz, 4—H), 4,87 (d, J - 9 Hz, —COCHCO—), 5,3—5,5 (m, 3—H), 6,77 és

6,90 (mindkettő széles s, —H—), 7,90 (s, aromás).

[®1d “ +19,1° (c — 0,45, kloroformban).

30. példa

R2: H, R3: terc—C4H9OCO—,

R4: CH30—C6H4—CH20— CO—C— COIR (KBr): vmaJ 3350, 2970, 2150, 1790, 1720, 1650, 1520, 1385, 1340, 1300, 3250, 1215, 1255, 1220, 1155, 725 cm-'.

NMR(CDC13, 60 MHz) Ô: 1,3—1,6 (m, —C(CH3)3), 3,90 (s, —OCH3), 4,60 (q, J-2,4 és 8 Hz, 4—H), 4,87 (d, J - 8 Hz, -COCHCO—), 5,33

(s, -CH2~ QH4-), 5,45 (d, J-2,4 Hz, 3—H), 6,45 és 6,62 (mindkettő széles s, —NH—), 7,00 és 7,45 (mindkettő d, J — 9 Hz, aromás), 7,88 (s, aromás).

31. példa

(3R,4R)-4-[/x-Acetil-l-etoxikarbonil)-etil]-3-ftálinido-2-oxo-azetidin

16

20

30

40

45

28 g (3R,4R)-2-(3-benziloxikarbonilamino-4-klór-2-oxo-azetidin-1 -il)-2-izopropiIidenil-ecetsav-metiíészter 200 ml diklór-metánnal készített oldatát —70 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben ózon-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül, mindaddig, míg vékonyréteg-kromatográfiával történő ellenőrzéssel nem tapasztaljuk a kiindulási vegyület teljes elfogyását (ez körülbelül 2 órát vesz igénybe). Ezután 30 percig nitrogén-gázáramot vezetünk az oldaton keresztül és így (3R,4R)-2-(3-benziloxikarbonilamino-4- -klór-2-oxo-azetidin-1 -il)-2-oxo-ecetsav-metilésztert tartalmazó oldatot kapunk.

Ezt az oldatot — 70 °C hőmérsékletre hűtjük és keverés közben cseppenként hozzáadjuk 35 g acetil-aceton és 4,23 nátrium-metilát 215 ml metanollal készített oldatát. 3 perc múlva 30 ml ecetsavat adunk az oldathoz, majd az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtatjuk és a maradékot 200 ml etil-acetát és 200 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat kétfázisú elegyével rázzuk. A szerves oldószeres fázist azután elválasztjuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és bepároljuk. A kapott szilárd maradékot éter és n-hexán elegyéből átkristályosítjuk; ily módon 9,8 g cím szerinti vegyületet kapunk 134—136 °C-on olvadó színtelen tűkristályok alakjában.

IR (nujol): vmM 3350, 3250, 1760, 1740, 1710, 1690 cm-1.

NMR(CDC13, 60 MHz) S: 2,30 és 2,33 (mindkettő s,

.CO—CHj), 3,1—3,3 (1H, széles, —CH' ),

CO-4,10 (d, J-2 Hz, 4-H), 4,50 (q, J- 2 és 9 Hz, 3—H), 5,10 (s, —OCHj—), 7,30 (s, aromás H,), 7,50 (d, J - 9 Hz, —NH—), 7,90 (s, -NH-).

10 ml 0,2 mólos metanolos nátrium-metilát-oldatot — 78 °C hőmérsékletre hűtünk és cseppenként hozzáadjuk 864 mg 2-metiI-acetecetsav-etilészter és 672 mg (2 mmól) (3S,4R)-2-(4-klór-3-ftálimido-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-met.ilészter 5 ml diklór-metánnal készített oldatát. 3 perc múlva 10 csepp ecetsavat adunk a reakcióelegyhez. Az oldószert ezután elpárologtatjuk és a maradékot etil-acetátban oldjuk, az oldatot vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és szárazra pároljuk. A maradékot 30 g szilikagéllel készített oszlopon kromatografáljuk; n-hexán és etil-acetát 1:2 arányú elegyével eluálunk. A kívánt terméket tartalmazó frakciókat egyesítjük és bepároljuk, majd a kapott maradékot éterrel eldörzsöljük, és leszűrjük. Ily módon 200 mg cím szerinti terméket kapunk, amely 135—145 °C-on olvad.

IR (tisztán): v„,„ 3330, 2980, 1780, 1720, 1395, 1260, 1110, 915, 720 cm“1.

33. példa

bü (RS, 4R)-3-Benziloxikarbonilamino--4-(l-terc-butoxikarbonil-l-acetil)-metil-2-oxo-azetidin

2,8 mmól (3R,4R)-2-(3-benziloxikarbonilamino-4- 55 -klór-2-oxo-azetidin-l-il)-2-oxo-ecetsav-meti!észter (amelyet a 32. példában leírt eljárással állítunk elő) 10 ml diklór-metánnal készített oldatát —78 °C hőmérsékletre hűtjük és ezen a hőmérsékleten keverés közben hozzáadjuk 0,5 ml acetecetsav-terc-butilészter és 60 2,8 ml 1 M metanolos lítium-metilát-oldat elegy ét. A reakcióelegyet 30 percig keverjük, majd 1 ml ecetsavat adunk hozzá. A kapott oldatot 150 ml etil-acetát és 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldat kétfázisú elegyével összrázzuk, majd a szerves oldószeres réte- 65 get elválasztjuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szá-14