185657. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új cefem-vegyületek előállítására
185657 2 1 porton képezett reakcióképes származékai közül példaként a megfelelő savhalogenideket, savazidokat, savanhidrideket, aktív savamidokat, aktív észtereket és hasonlókat említjük meg. Ezek a reakcióképes származékok például a következők lehetnek: savkloridok; savbromidok; megfelelő savakkal, így szubsztituált foszforsavakkal (például dialkil-foszforsavval, fenil-foszforsawal, difenil-foszforsawal, dibenzilfoszforsawal, halogénezett forszforsavakkal és hasonló vegyületekkel), dialkil-foszforossavakkal, kénessavval, tiokénsawal, kénsavval, szénsav-alkilészterekkel (így metilkarbonáttal vagy etilkarbonáttal), alifás karbonsavakkal (így pivalinsavval, pentánkarbonsavval, izopentánkarbonsavval, 2-etiI-vaj savval vagy triklórecetsawal) vagy aromás karbonsavakkal (így benzoesavval) képezett vegyes anhidridek; szimmetrikus savanhidridek ; imidazollal, 4-szubsztituáltimidazolokkal, dimetil-pirazollal, triazollal vagy tetrazollal képezett aktivált amidok; továbbá aktivált észterek (például cianometil-észter, metoximetil-észter, dimetiliminometil-észter [(CH3)2 +N"*CH—], vinil-észter, propargil-észter, p-nitro-fenil-észter, 2,4- -dinitro-fenil-észter, triklórfenil-észter, pentaklórfenil-észter, mezil-fenil-észter, fenilazo-fenil-észter, feniltio-észter, p-nitro-fenil-tioészter, p-krezil-tioészter, karboximetil-tioészter, piranil-észter, piridil-észter, piperidil-észter, 8-kinolil-tioészter stb.), N-hidroxi-vegyületekkel (például N,N-dimetil-hidroxilaminnal, 1- -hidroxi-2-( 1 H)-piridonnal, N-hidroxi-szukcinimiddel, N-hidroxi-ftálimiddel vagy l-hidroxi-6-klór-lH-benzotriazollal) képezett észterek és hasonló vegyületek. A felhasználandó reakcióképes származékokat a (III) általános képletű vegyületek szerkezetének és típusának figyelembe vételével választjuk meg. A reakciót rendszerint oldószer jelenlétében végezzük. Oldószerként például vizet, a reakcióra káros befolyást ki nem fejtő szerves folyadékokat (így acetont, dioxánt, acetonitrilt, kloroformot, metilénkloridot, etilénkloridot, tetrahidrofuránt, etilacetátot, N,N-dimetil-formamidot vagy piridint), továbbá a felsorolt oldószerek és víz elegyeit használhatjuk fel. Ha a reakcióban a (III) általános képletű vegyületeket szabad savak vagy sóik formájában használjuk fel, a reakciót előnyösen kondenzálószer jelenlétében végezzük. Erre a célra szokásos kondenzálószereket, például N,N’-diciklohexil-karbodiimidet, N-ciklohexil-N’-morfolino-etil-karbodiímidet, N-ciklohexil-N’-(4-dimetilamino-ciklohexil)-karbodiimidet, N,N’-dietil-karbodiimidet, N-etil-N’-(3-dimetilamino-propil)-karbodiimidet, N,N-karbonil-bisz(2-metil-imidazol)-t, pentametilén-ketén-N-ciklohexil-imint, difenil-ketén-N-ciklohexil-imint, etoxi-acetilént, 1-alkoxi-l-klór-etilént, trialkil-foszfitokat, polifoszforsav-etilésztereket, polifoszforsav-izopropilésztereket, foszforoxikloridot (foszforilkloridot), foszfor-trikloridot, tionilkloridot, oxalilkloridot, trifenilfoszfint, 2-etil-7- hidroxi-benzizoxazólium-sókat, 2-etil-5-(m-szulfo-fenil)-izoxazólium-hidroklorid intramolekuláris sóját, l-(p-kIór-benzolszulfoniloxi)-6-klór-lH-benzotriazolt, dimetilformamid, tionilklorid, foszgénés foszforoxiklorid reakciójával kialakított Vilsmeier reagenst és hasonló anyagokat használhatunk fel. A reakciót szerves vagy szervetlen bázis, például alkálifém-hidrogénkarbonát (így nátrium-hidrogénkarbonát vagy kálium-hidrogénkarbonát), alkálifém-karbonát (így nátrium-karbonát vagy kálium-karbonát), alkáliföldfém-karbonát (így kalcium-karbonát), tri-(rövidszénláncú)-aIkilaminok (így trimetilamin és trietilamin), piridin, N-(rövidszénláncú)-alkil-morfolinok, N,N-di-(rövidszénIáncú)-alkil-benziIaminok és hasonló vegyületek jelenlétében is végrehajthatjuk. A reakció hőmérséklete nem döntő jelentőségű tényező; a reakciót az elegy hűtése vagy melegítése közben egyaránt végrehajthatjuk. Ezzel az eljárással az (I) általános képletű vegyületek szín-izomerjeit előnyösen úgy állítjuk elő, hogy a (II) általános képletű vegyületeket a (III) általános képletű vegyületek szín-izomerjeivel reagáltatjuk. A reakciót például Vilsmeier-reagens jelenlétében, közel semleges közegben végezhetjük. 2. eljárásv ált ozat: Az (Ib) általános képletű vegyületeket és sóikét úgy is előállíthatjuk, hogy az (la) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk az RJ szubsztituens részét képező karboxil-védőcsoportot. Az (la) általános képletű kiindulási anyagok sói például az (I) általános képletű vegyületek sóinak ismertetésénél közöltek lehetnek. A reakciót a 4. eljárás változat ismertetésénél közlendőekhez hasonló körülmények között végezhetjük. Oltalmi igényünk azokra az eljárásváltozatokra is kiterjed, amikor a molekula más védett karboxilés/vagy védett amino-csoportját (-csoportjait) alakítjuk át a megfelelő szabad karboxil- és/vagy aminocsoporttá (-csoportokká) akár a főreakció során, akár utólagos kezelési műveletekkel. 3. eljárásváltozat: Az (Id) általános képletű vegyületeket és azok sóit úgy is előállíthatjuk, hogy az (Ic) általános képletű vegyületekből vagy azok sóiból lehasítjuk az R| szubsztituens részét képező amino-védőcsoportot. Az (Ic) általános képletű vegyületek sói például fémsók, ammóniumsók és szerves aminsók lehetnek, amelyek egyes képviselőit a (II) általános képletű vegyületek sóinak ismertetésénél soroltuk fel. A védőcsoportot ismert módszerekkel hasíthatjuk le, például úgy, hogy a kiindulási anyagot hidrolizáljuk, redukáljuk vagy az R.' helyén acilamino-csoportot tartalmazó (Ic) általános képletű vegyületeket iminoha Redukciót általában a halagén-alkoxikarbonil-csoportok (így triklór-etoxikarbonil-csoport), helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonil-csoportok (így benziloxikarbonil-csoport), 2-piridil-metoxisawal, bázissal, hidrazinnal vagy egyéb ismert hidrolizáló reagensekkel egyaránt végezhetjük. A védőcsoport eltávolításának módszerét a lehasítandó védőcsoport jellegének megfelelően választjuk meg. A helyettesített vagy helyettesítetlen alkoxikarboml-csoportok, így rövidszénláncú alkoxikarbonil-csoportok (például terc-butoxikarbonil- és terc-pentiloxikarbonil-csoport), rövidszénláncú alkanoil-csoportok (például formil- és acetil-csoport), cikloalkoxikarboníl-csoportok, helyettesített vagy helyettesítetlen aralkoxikarbonil-csoportok, például mono-, di- vagy ti ifenil-(rövidszénláncú)-alkoxikarbonil-csoportok (így benziloxikarbonil- és benzhidriloxikarbonil-cso-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
