185656. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ammoniometil-származékok előállítására
185656 2 mények között, szükség esetén hűtés vagy melegítés közben, zárt edényben és/vagy közömbösgáz, például nitrogéngáz atmoszférában hajtjuk végre. Több védett funkciós csoport jelenléte esetén a védőcsoportokat úgy választjuk meg, hogy egyidejűleg több ilyen csoportot is lehasíthatunk, például acidolízissel, így trifluor-ecetsavval vagy hangyasavval való kezeléssel, vagy reduktív úton, igy cinkkel és ecetsavval, vagy hidrogénnel és egy hidrogénező katalizátorral, így palládium/szén-katalizátorral, történő kezeléssel végezzük a lehasítást. Sóképzés A sóképző csoportokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek sói önmagában ismert módon előállíthatok. Savas csoportokkal rendelkező (I) általános képletű vegyületek sóit például úgy állíthatjuk elő, hogy a vegyületeket fémvegyületekkel, így megfelelő szerves karbonsavak alkálifémsóival, például az a-etil-kapronsav nátriumsójával, vagy szervetlen alkálifém- vagy alkáliföldfémsókkal, például nátrium-hidrogén-karbonáttal, vagy ammóniával vagy egy alkalmas szerves aminnal kezeljük, amelynek során a sóképző szert előnyösen sztöchiometrikus mennyiségben vagy csak kis feleslegben alkalmazzuk. Az (I) általános képletű vegyületek savaddícíós sóit szokásos módon kapjuk, például a vegyületet savval vagy megfelelő anioncserélő reagenssel kezeljük. Az (I) általános képletű vegyületek olyan belső sóit, amelyek például szabad karboxilcsoportot tartalmaznak, a sóknak így a savaddíciós sóknak, az izoelektromos pontja — például gyenge bázisokkal — való semlegesítésével, vagy folyékony ioncserélőkkel való kezeléssel képezhetjük. A sókat szokásos módon szabad vegyületekké alakíthatjuk, fém- és ammóniumsókat például a megfelelő savakkal való kezeléssel, a savaddíciós sókat pedig alkalmas bázikus szerekkel reagáltatva. Izomerek elegyeit önmagában ismert módon, például frakcionált kristályosítással, kromatográfiával és hasonló módon választjuk szét az egyes izomerekre. A találmány szerinti eljárás kiterjed azokra a kiviteli módokra is, amelyek során a közbenső termékként keletkező vegyületeket kiindulási anyagokként alkalmazzuk és a még hátralévő eljárási lépéseket ezekkel elvégezzük, továbbá, a kiindulási anyagokat származékok alakjában alkalmazzuk vagy a reakció folyamán képezzük. Előnyösen olyan kiindulási anyagokat és reakciókörülményeket választunk, amelyek az előzőekben különösen előnyös vegyietekként megnevezett származékokhoz vezetnek. Kiindulási anyagok A találmány szerinti eljárásnál az (I) általános képletű vegyületek előállítása során alkalmazásra kerülő kiindulási anyagok ismertek vagy abban az esetben, ha újak, akkor önmagában ismert módon előállíthatok. A (II) és (III) általános képletű kiindulási anyagok, valamint védett csoportokkal rendelkező megfelelő vegyületek ismertek vagy önmagában ismert módon előállíthatok. A (III) általános képletű kiindulási anyagok előállí- 5 tását az A) reakcióvázlat szemlélteti 2-(5-amino-l,2,4- -tiadiazol-3-il)-2-metoxiimino-ecetsawegyület előállításának a példáján. A képletekben Am„ — védett aminocsoport; R<, — rövidszénláncú alkilcsoport; X, — hidrogénatom vagy halogénatom. 10 A (IX) általános képletű kiindulási anyagokat például úgy kaphatjuk, hogy a megfelelő 7/?-amino-3-(X2-CH2)-3-cefem-4-karbonsav-vegyületbőI indulunk ki és az aminocsoportot például olyan acilezőszerrel kezeljük, amely a (III) általános képletű sav 15 acilmaradékának a bevitelére alkalmas, így az a) eljárásváltozatnál leírt módszerek egyike szerint acilezzük. A találmány szerinti eljárással előállítható farmakológiailag használható vegyületek olyan gyógyszer- 20 készítmények előállítására használhatók, amelyek a hatóanyag hatásos mennyiségét szervetlen vagy szerves, szilárd vagy folyékony, gyógyszerészetileg alkalmazható vivőanyagokkal együtt vagy velük összekeverve tartalmazzák és előnyösen parenterális beadásra IS alkalmasak. A találmány szerinti eljárással előállítható gyógyászatilag hatásos vegyületeket előnyösen parenterális, például intramuszkuláris vagy intravénás, beadásra alkalmas készítmények vagy infúziós oldatok formájában alkalmazzuk. Ilyen oldatok előnyösen izotóniás vizes oldatok vagy szuszpenziók, amelyeket például liofilizált készítményekből, amelyek a hatóanyagot magában vagy vivőanyaggal, például mannittal, együtt tartalmazzák, a felhasználás előtt állíthatunk 15 elő. A gyógyszerkészítmények sterilezve lehetnek és/vagy segédanyagokat, például tartósító, stabilizáló, nedvesítő és/vagy emulgeáló szereket, oldásközvetítőket, az ozmózisos nyomás szabályozásához sókat és/vagy puffer-anyagokat tartalmazhatnak. A ta-n lálmány szerinti eljárással előállított gyógyszerkészítmények kívánt esetben további farmakológiailag értékes anyagot tartalmazhatnak, és önmagában ismert módon, például hagyományos oldási vagy liofilizálási eljárással készíthetők és körülbelül 1% és 100%, kü• 5 lönösen körülbelül 1% és 50%, liofilizátumot tartalmaznak egészen 100%-ig terjedő hatóanyagmennyiségre. A találmány szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületek orálisan, például kapszulák 50 alakjában, is beadhatók. Ezek a hatóanyagot adott esetben alkalmas vivőanyagokkal együtt granulátum formájában és körülbelül 0,2—0,5 g dózisokban tartalmazzák dózisegységenként. A fertőzés milyenségétől és a fertőzött szervezet ál- 55 lapotától függően körülbelül 0,5—5 g-os dózisokat adunk be s. c. körülbelül 70 kg testsúlyú melegvérűek kezelésére. A következő példák a találmány szerinti eljárás bemutatására szolgálnak. A hőmérsékletértékeket Cel- 50 sius-fokokban adjuk meg. A példákban a következő rövidítéseket alkalmazzuk: BOC: terc-butoxikarbonil Op.: olvadáspont 35 Vékonyrétegkromatográfia: Opti—UPC|2-lapok, 10
