185651. lajstromszámú szabadalom • Eljárás őj pirrolo- és pirido-pirazin- és pirazino-azepin-származékok előállítására
185651 ben vagy bázis, például nátrium-hidroxid vagy kálium-hidroxid jelenlétében, alkalmas oldószerben, például etanolban, víz-etanol-víz-izopropanol- vagy víz-dioxán-elegyében, magasabb hőmérsékleten, például a reakciókeverék forráspontján hajtjuk végre, de oldószer nélkül is dolgozhatunk. Az adott esetben utólagosan végzett dekarboxilezést célszerűen a kapott alkálisó melegítésével vagy erős savban, például tömény sósavban 80 °C és 250 °C közötti, előnyösen 100 °C és 200 °C közötti hőmérsékleten való melegítésével hajtjuk végre. Az utólagos redukálást előnyösen komplex fémhidriddel, például lítium-alumínium-hidriddel, alkalmas oldószerben, például dietil-éterben, tetrahidrofuránban, vagy dioxánban, 0 °C és 100 °C között, előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A klórhangyasav-benzilészterrel való utólagos reagáltatást előnyösen oldószerben, például kloroformban, metilén-kloridban, benzolban, adott esetben trietil-amin, piridin vagy N-etil-diizopropilamin hozzáadásával, célszerűen 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten hajtjuk végre, és ezután a bevezetett szénsavészter-maradékot előnyösen jégecet-hidrogénbromidelegyben például 100 °C-ra való melegítéssel távolítjuk el. Az utólagos halogénezést halogénezőszerrel, például klórral vagy brómmal, előnyösen oldószerben, például jégecetben vagy kloroformban, adott esetben piridin hozzáadásával, 0 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, de előnyösen szobahőmérsékleten hajtjuk végre. A kapott I általános képletű vegyületeket szervetlen vagy szerves savakkal reagáltatva, fiziológiailag elviselhető sókká alakíthatjuk. Erre a célra például sósavat, hidrogénbromidot, kénsavat, foszforsavat, tejsavat, citromsavat, borkősavat, borostyánkősavat, maleinsavat vagy hangyasavat használhatunk. A kiindulási vegyületekként használt II—XIV általános képletű vegyületek az irodalomból ismeretesek, vagy ismert eljárásokkal állíthatók elő. így például a II általános képletű diketont úgy állíthatjuk elő, hogy egy megfelelő tetrahidro-bisz(tri-alkil-szililoxi)-azepint oldószerben, például metanolban, széntetrakloridban, piridinben és/vagy dioxánban brómmal, réz-(II)-acetáttal vagy a levegő oxigénjével 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten reagáltatjuk, vagy egy megfelelő hexahidro-azepinont szeléndioxiddal oxidálunk. A kiindulási vegyületként használt IV általános képletű vegyületet például úgy állíthatjuk elő, hogy egy XV általános képletű megfelelő oximot — ebben a képletben R(, A és B az előzőekben definiált jelentésűek — egy megfelelő amino-acetonitrillel bázis, például trietil-amin, piridin vagy N-etil-diizopropilamin jelenlétében 0 °C és 100 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen szobahőmérsékleten és a reakciókeverék forráspontja közötti hőmérsékleten reagáltatunk. Az erre a célra szükséges XV általános képletű vegyületet egy megfelelő azepinonnak alkinilnitrittel, például terc-butil-nitrittel oldószerben, például dietiléterben, tetrahidrofuránban vagy dioxánban, —50 °C és + 25 °C közötti hőmérsékleten való reagáltatásával állíthatjuk elő. Az erre a célra szükséges azepinonokat az irodalom ismerteti [A. K. Jooko és munkatársai: Bull. Chem. Soc. Japán, 29, 631(1959): 3987047. számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás], illetve az erre a célra szükséges tetrahidro-4,5- -bisz(trimetilszililoxi)-azepint úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő dikarbonsav-diészteren klór-trime- 5 tilszilán jelenlétében nátriummal aciloin-kondenzációt hajtunk végre [J. Org. Chem., 42, 24(1977); Synthesis, 236 (1971)], A kiindulási vegyületként használt V általános képletű vegyületet úgy állíthatjuk elő, hogy egy olyan 10 megfelelő enamint, amely például egy megfelelő azepinonnak morfolinnal való reagáltatásával keletkezett, 0-(p-toluolszulfonil)-izonitrozo-ciánecetsav-etil* észterrel, majd utána ammóniával reagáltatunk. A kiindulási vegyületként használt VIII általános 15 képletű vegyületet például egy megfelelő azepinon halogénezésével, majd az így kapott hidrogénhalogenidnek egy-egy egyenértékű hidroxilamin-hidrokloriddal és nátriumetiláttal való reagáltatásával állítjuk elő; így a VIII általános képletű vegyület hidrogénhalogenidjét kapjuk. A kiindulási vegyületként használt XI vagy XIII általános képletű vegyületeket a megfelelő diketonnak egy megfelelő 2-amino-acetamidinnal való reagáltatásával és adott esetben ezutáni hidrolízissel és/vagy ha- 25 logénezéssel állíthatjuk elő. Amint már említettük, az I általános képletű új ve• . gyületeknek és fiziológiailag elviselhető savaddíciós sóiknak értékes farmakológiai tulajdonságaik vannak, és különösen a vérnyomás befolyásolásán kívül : erős szívritmuslassító hatásukkal tűnnek ki, A következő vegyületek biológiai tulajdonságait vizsgáltuk, az alábbi módszerekkel: A = 7 -Etil- 2 -amino- 6,7,8,9 -tetrahidro- 5H -pirazi- 35 no [2,3-d]-azepindihidroklorid, B = 7 -Allil- 2 -amino-6,7,8,9 -tetrahidro- 5H -pirazino [2,3-d]-azepin-dihidroklorid, C = 2-Amino-6,7,8,9-tetrahidro-7-metil-5H-pirazino [2,3-d]-azepin-dihidroklorid, ) d= 7-Etil-2-amino-3-bróm-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirazino [2,3-d]-azepin-hidroklorid, E = 7-Etil-2-amino-3-klór-6,7,8,9-tetrahidro-5H-pirazino [2,3-dJ-azepin-hidroklorid, F = 7 -Etil- 2 -amino- 6,7,8,9 -tetrahidro- 3 -metil- 5 H - ;5 -pirazino [2,3-d]-azepin-dihidroklorid, G = 6 - Etil - 2 -amino- 5, 6, 7, 8 - tetrahidro - pirido [3,4-b]pirazin-dihidroklorid és H = 7 - Amino- 7 -ciklorpopil- 6,7,8,9 -tetrahidro- 5 H - -pirazin [2,3-d]-azepin-hidroklorid, 50 /. A vérnyomásra és a szívritmusra gyakorolt hatás: Módszer Narkotizált sértetlen patkányokon a vizsgált vegyü- 55 letek intravénás beadása után megfigyeltük a vérkeringésváltozást. Kísérlet leírása 120—360 g testsúlyú hím patkányokat 70 mg/kg S0 pentobarbitallal narkotizáltunk. Az állatok bekötött légcső-kanülon át spontán lélegeztek. A vérnyomást elektro-mechanikus nyomásátalakitó segítségével az artéria carotis-on mértük ; az érverés-lüktetés a szívritmust folyamatosan regisztráló tachográfot hozott 65 működésbe. Mindkét paraméter egy poligráfon került 4
