185645. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 11-hidroxi-13-oxa-prosztaglandin-származékok előállítására
1 185 645 2 5 /il dimetilszulfoxiddal hasonlóan inkubáltuk. A tromboxán B2 titrálásához használt mintákat 3 perc aggregáció után vettük 0,4 U/ml trombin alkalmazásával és 100 pg/ml indometacín és 100 pg/ml imidazol jelenlétében (100 pl/400 pl trombocitákban dús frakció). Ezután meghatároztuk a tromboxán B2 -t. A tromboxán B2 mennyisége a tesztsorán 857 ng/ml, ha a vizsgált vegyület jelen volt. Eszerint, ha a találmány szerint előállított oxaprosztaglandint használtuk, a tromboxán B2 77 %-os csökkenést mutatott és a trombocita aggregációt 47 %-ban gátolta. A találmány szerint előállított gyógyászati készítmények bármelyik kiszerelési formában előállíthatok, melyek humán- és állatgyógyászati adagolásra alkalmasak. Az adagolás megkönnyítésére a készítményt rendszerint egységdózis formájában állítjuk elő az adagolás módjának megfelelően, így például nyelv alatti adagolásra tablettát; orális adagolásra pirulát, port, kapszulát, szirupot, emulziót és orális vagy aeroszol adagolásra szuszpenziót és rektális adagolásra kúpot, valamint parenterális adagolásra steril oldatot vagy szuszpenziót állítunk elő. A találmány szerinti gyógyászati készítményeket ismert módon állítjuk elő oly módon, hogy a találmány szerint előállított legalább egy vegyületet megfelelő hígítószerrel vagy segédanyaggal összekeverjük, majd kívánt esetben a kapott elegyet dózisegység formává alakítjuk. Megfelelő hígítószerként és segédanyagként megemlíthetők a desztillált víz, az etanol, a talkum, a magnézium-sztearát, keményítők, cukrok és kakaóvaj. Az alábbi példák a találmány szerinti vegyületek előállítását szemléltetik, 1. példa 11(R) hidroxi-13-oxa-prosztánsav (X = Xj = Z = H) a) í(S).for:rúlpropilénacetál-2(R)-liidrúxb3(R>benziloxi-ciklopenián [(XVI) általános képletű vegyület — ahol D jelentése > CH2 és Rj jelentése fenilcsoport] Nitrogén- vagy argon-atmoszférában tartott háromnyakú lombikban feloldunk 1,5 g 6. példa szerint előállított (XV) képletű vegyületet vagy Synthon F -et 20 ml frissen desztillált tetrahidrofuránban. Az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, majd 2 ekvivalens I n kereskedelmi bór-hidrid tetrahidrofurános oldatot adunk hozzá. A közeget 0 °C-on állni hagyjuk, majd 15 percig szobahőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután a reakcióelegyet oxidáljuk, e célból a feleslegben lévő diboránt 0 °C-on elbontjuk 1 -'ni víz, majd 1,5 ml 3 n nátrium-hidroxid-oidat, végül 3 ml hidrogén-peroxid hozzáadásával. A 4 órás reakcióidő elmúltával kálium-karbonátot adunk hozzá. Az elegyet etiléterrel hígítjuk és az éteres fázist dekantáljuk, vízzel mossuk, nátrium-szulfát felett szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. Vékonyréteg kromatográfiás elválasztással (oldószer: etilacetát : petroléter = 1:2) 0,950 g kívánt alkoholt kapunk (1 izomer) és 0,190 g kiindulási termék keletkezik. Ily módon a kívánt (XVI) képletű vegyületet kapjuk. Analízis C16H2204 molekulasúly: 278.348 számított: C % = 69,04; H % = 7,96; 4 talált: C% = 68,85; 11% = 7,94. aD = 4-50 (7,5 mg/ml). b) l(S)-formilpropiIénacetáI-2(R)-heptilox 3(R)benziloxi-ciklopentán [(XXII) általános sépletű vegyület — ahol Z' = H és R( = fenilcs.vort] Nitrogén-atmoszférában 0 °C-on 0,39C g előzőleg kapott (XVI) képletű vegyületet 10 ml N,N-dimetilformamidban feloldva hozzáadunk 0,60 g nátriumhidrld olajos szuszpenziójához. A hidrogénfejlődés befejeződése után 0,7 ml n-jódheptánt adunk hozzá és a hőmérsékletet hagyjuk szobahőmérsékletre emelkedni. 2 óra múlva a reakció befejeződik és az elegyet lehűtjük 0 °C-ra, majd diklórmetánnal hígítjuk. A hidrid feleslegét metanol hozzáadásával bontjuk el és az oldatot nátrium-kloriddal telített jeges vízbe öntjük. Diklórmetános extrahálás után a szerves fázist nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. Vékonyréteg kromatográfiásan elválasztva 0,350 g kívánt étert kapunk. Ily módon a kívánt (XXII) képletű vegyületet állítjuk elő. «D = + 5° (kloroform, C = 1 súly/térfogat %). Analízis C23H3604 molekulasúly: 376.537 számított: C% = 73,26; H% = 9,63; talált: C% = 73,18, H% = 9,62. Hasonló módon állítjuk elő az l(S)-formilpropilénacetál- 2(R)-[2(S)-benziloxi-heptiloxi]-3(R)-benziloxi-ciklopentánt. Analízis C29H42Ö5 molekulasúly: 470.650 számított: C% = 74,00; H% = 8,99; talált : C % = 73,96; H % = 8,95. c) l(S)-formil-2(R)-heptiloxi-3(R)-benziloxi-ciklopentárs [(XXIII) általános képlatű vsgyület - ahol Z' = hidrogénatom és Rí - fenilcsoport] Nitrogén-áramban 0,740 g előzőleg kapott (XXII) képletű vegyületet 5 ml vízmentes kloroformban oldunk. Ezután 20 ml 80 %-os hangyasavat adunk hozzá és a reakció lefolyását vékonyréteg kromatográfiásan követjük nyomon, oldószerként kloroformot használunk. 24 óra múlva további 10 ml hangyasavat adunk hozzá és a reakcióelegyet nitrogén-áramban 24 óráig állni hagyjuk. A reakcióelegyet lehűtjük és nátrium-hidrogén-karbonátot adunk hozzá. Amikor az elegy pH értéke eléri a 4-et, az oldatot nátrium-kloriddal telített jeges vízbe öntjük. Ezt a vizes fázist diklórmetánban vesszük fel. A szerves fázist nátrium-hidrogén-karbonáí vizes oldatával semlegesre mossuk, majd vízzel mossuk. Vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és az oldószereket színes lombikban bepároljuk. 0,630 g tiszta sárga olajat kapunk, ily módon keletkezik a (XXIII) képletű vegyület. ÍR spektrum: csík 1705 cm-1-nél. Tömegspektrum: M+' = 318. Hasonló módszerrel állítjuk elő az l(S)-formil-2(R)[2(S)-benziloxi-heptiloxi]-3 (R)-benziloxi-cik!opentánt. Tömegspektrum: M+' = 424. d) 1 (S)-(ó-karboxi-1 -hexenil)-2 (R)-heptiloxi-3 (R)benziloxi-ciklopentán [(XXIV) általános képletű 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
