185639. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 17alfa-hidroxi-2-oxo--szteroidok előállítására
1 185 639 2 A találmány tárgya új eljárás a (V1A) általános képlett) 17a-hidroxi-20-oxo-szteroidok előállítására. A képletben Rí jelentése metilcsoport, R2 jelentése metilcsoport, alkj jelentése 1—4 szénatomos alkilcsoport. M. L. Raggio és munkatársai a J. Org. Chem. 41, 10 helyen ismertetik a progeszteron előállítását a dehidro-androszteron és dietil-l-izociano-etil-foszfonát Wittig-reakciója útján. A 3 705 179 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás gyulladásellenes hatású, 17a-helyzetben metilcsoportot tartalmazó szteroidok előállítását ismerteti 17/3-karbonitril-, karboxaldehid- és izokarbonitrilszteroidokból kiindulva. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy formilezőszert reagáltatunk egy (IV) általános képletű vegyülettel, ahol alkj jelentése a fenti és alk2 jelentése 1-8 szénatomos alkilcsoport. Az így előállított (V) általános képletű vegyületet, ahol alkj és alk2 jelentése a fenti, foszgénnel vagy foszfor-oxíkloriddal kezeljük, és így egy (III) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol alki és alk2 jelentése a fenti. A (III) általános képletű vegyületet egy (IIA) általános képletű vegyülettel reagáltatjuk, ahol Rj, R2 jelentése a fenti, L pedig alkohol-funkciós védőcsoport, és így egy (I) általános képletű vegyületet állítunk elő, ahol Rj, R2 és alkj jelentése a fenti. Az (I) általános képletű vegyületet a következő műveletekkel kezeljük tovább: az izociano csoport szelektív hidrogénezése savas közegben, epoxilezés, savas kezelés és elszappanosítás. Ily módon a (VIA) általános képletű vegyületeket állítjuk elő; alkj jelentése előnyösen metil-, etil-, n-propil- vagy izopropílcsoport. A találmány még közelebbről olyan (VIA) képletű vegyületek előállítására vonatkozik, amelyekben Rh R2 és alkj jelentése metilcsoport és amelyek előállításakor olyan (Ha) általános képletű vegyületekből indulunk ki, ahol L egy alkohol-funkciós csoportot védő csoportot jelent, Rí és R2 jelentése az előbbi. A találmány szerinti eljárással tehát például 17ahidroxi-pregn-4-én-3,20-diont állíthatunk elő a (ÍI).képletű 3-metoxi-17-oxo-androszta-3,5-diénbőI és a (III) képletű dietil-l-izociano-etil-foszfonátból. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási módja szerint formilezőszerként vagy hangyasavat, vagy annak származékát, pl. ecetsavval képzett vegyesanhidridjét használhatjuk. Az (V) általános képletű vegyületet foszgénnel vagy foszfor-oxíkloriddal reagáltatjuk előnyösen trietil-amin vagy más tercier amin jelenlétében, és az (V) általános képletben alk2 jelentése etiicsoport. A (II) és (III) általános képletű vegyületek reakcióját aprotikus poláros oldószerben hajtjuk végre egy erős bázis jelenlétében. A savas közegben végrehajtott szelektív hidrogénezést például ecetsav, propionsav, klórecetsav, oxálsav vagy hangyasav jelenlétében végezzük. Az epoxilezést egy persawal, például meta-klór-perbenzoesavval, perftálsavval, perecetsavval vagy pcrhangyasawal végezzük, a savas közeget ecetsav, propionsav, klórecetsav vagy oxálsav hozzáadásával biztosítjuk, és a reakciót vizes közegben hajtjuk végre. Az eíszappanosításhoz erős bázist, mint pl. nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy egy karbonátot, mint pl. nátrium- vagy kálium-bikarbonátot használunk. Szakember számára — különösen a következő kísérleti rész elolvasása után — nyilvánvaló, hogy a találmány szerinti eljárás nagy ipari jele. tőséggel bir. Tulajdonképpen lehetővé teszi, hogy 17-oxo-szteroidokat 17a-hidroxi-20-oxo-szteroidokká alakítsunk egyszerű és gazdaságos módszerekkel és jó kitermeléssel. így lehetővé teszi például, hogy 17a-hidroxi-progeszteronhoz jussunk, mely ismert ipari termék a szteroid-szintézisben. Látható, hogy a találmány szerinti eljárással igen sok szteroid állítható elő, például pregnenolon, progeszteron, 21-dezoxi-kortízon, 21-dezoxi-kortizol, 21-dezoxi-prednizolon és 21-dezoxi-prednizon. Az eljárás során keletkező (III) és (V) általános képletű vegyületek új vegyületek. A kiindulási anyagként használt (IV) általános képletű vegyületek Chalmers és munkatársai, J. Am. Chem. Soc. 75, 5278 (1953) irodalmi helyen leírt módon állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást a következő példával szemléltetjük anélkül, hogy oltalmi igényünket az itt bemutatottakra korlátoznánk. Példa: 17a.-hidroxi-prcgn-4-én-3,20-dion ( vagy 17a-hidroxi-progeszteron) I. dietil-l-izociono-etil-foszfonát A) lépés: dietil-l-(N-formil-amino)-etil-foszfonát 3,6 g, a Chalmers és munkatársai által. J. Am. Chem. Soc. 75, 5278 (1953) irodalmi helyen ismertetett eljárás szerint előállított dietil-a-amino-etil-foszfonátot és 2 g hangyasav-ecetsav-vegyesanhidridet egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyunk. Ezután a reakcióelegyet 0,5 -1 Hgmm nyomáson 15-20 percig 120 °C-on melegítjük. A kapott csapadékot a következő lépésben használjuk fel. Desztiiláció után a keresett terméket tiszta formában nyerjük. Forráspontja 148—150 °C 0,5 Hgmm nyomáson. VM/Cspektruma (CDC13, p.p.m.): 8,15 (1H széles, -C(0)H csoport hidrogénje) 3,80 (1H, -NH) I 1.1— 1,6 (9H, a metilcsoport hidrogénje). B) lépés: dietil-l-izociano-etil-foszfonát 5,5 g foszgén 40 ml diklór-metánnal készült oldatát 35-40 °C-on 30 perc alatt hozzáadjuk 9,85 g, az A) lépésben előállított termék, 16 ml trietilamin és 25 ml diklór-metán elegyéhez. A reakcióelegyet 35 °C-on tartjuk 2 óra hosszat. A diklór-metánt csökkentett nyomáson ledesztilláíjuk és a maradékot éter és pentán 1:3 tirfogatarányű elegyével extraháljuk. Az extraktumot leszűrjük, az oldószert elpárologtatjuk és a maradékot desztilláljuk, így a cím szerinti vegyületet kapjuk. Forráspontja: 82—84 °C 0,5 Hgmm nyomáson. TVJíA-spektruma (CC14, p.p.m.): 3,-5—4,'4 (5H multipletek a metil- és metiléncsoportok pr honjai) 1.2— 1,8 (9H, multiplet). 5 ■ 0 15 29 2b 30 35 40 45 50 55 60 65 2
