185632. lajstromszámú szabadalom • Új eljárás gamma-glutanil-taurin előállítására
1 185 632 2 Egy korábbi magyar szabadalmi leírás (szabadalmas: Chinoin Gyógyszer és Vegyészeti Termékek Gyára Rt.; lajstromszám: 174 114) többféle szintézisutat ismertet y-glutamil-taurin előállítására. Ezen szintézisutak nagy részének közös sajátsága, hogy glutaminsavnak amino- 5 csoportján védett a-féíészter-származéka, pl. benziloxikarbonil-glutaminsav-a-benzilészter tölti be megfelelő aktív származékká, pl. aktív észter-származékká történő átalakítás után a taurint acilező vegyület szerepét. Jelen találmányunk tárgya olyan új szintetikus eljárás ^ 0 ismertetése, melynek alkalmazásával a y-glutamil-taurint a korábbi eljárásoknál egyszerűbb úton, kevesebb munka, idő és vegyszer felhasználásával és jobb kitermeléssel lehet előállítani. A találmány tárgyát képező eljárás során a (II) képletű 15 taurin acilezését hajtjuk végre a (III) képletű ftalil-glutaminsav-anhidrid segítségével. Az ily módon képződött (IV) képletű ftalil-y-glutamil-taurinról a védőcsoportot eltávolítva kapjuk meg a kívánt (I) képletű terméket. A találmányunk szerinti eljárás kivitelezése úgy törté- 20 nik, hogy a (III) képletű ftalil-glutaminsav-anhidridet (F. E. King, D. A. A. Kidd, J. Chem. Soc. 1949, 3315) oldatban reagáltatjuk a (II) képletű taurinnal. Oldószerként előnyösen szerves oldószert használunk. A reakció lejátszódását bázis hozzáadásával segítjük elő. A kelet- 25 kezeit (IV) képletű ftalil-y-glutamil-taurint a ftalilcsoport eltávolítására alkalmas reagenssel, célszerűen hidrazin-hidráttal regáltatjuk (Chem. Bér. 83, 246), s ily módon az (I) képletű y-glutamil-taurinhoz jutunk. A terméket átkristályosítássai és/vagy ioncsere-kroinatográfiával 30 tisztítjuk. Az új eljárás előnyei a korábbi eljárásokhoz viszonyítva a következőkben foglalhatók össze: Glutaminsavból kiindulva rövid úton, 4 reakciólépés alkalmazásával y-glutamil-taurinhoz jutunk. A korábbi 35 eljárások általában 6 vagy még több lépésből álló szintézisek. A glutaminsavból kiinduló szintézis során kb. feleannyi műveletet kell végrehajtani, feleannyi munkaóra ráfordításával, mint a korábbi legegyszerűbb eljárás esetén. 40 A termék glutaminsavból történő előállítása jóval kevesebb vegyszer felhasználását teszi szükségessé, mint amennyit a régebbi eljárások közül a leggazdaságosabb igényel. Az új szintetikus eljárás segítségével a y-glutamil- 45 -taurint glutaminsavból kiindulva 32 %-os összesített hozammal lehet előállítani. Ez a korábbi eljárások giutaminsavra vonatkoztatott kitermelésénél általában jóval magasabb hozamot jelent. Eljárásunk részleteit az alábbi példákkal szemléltetjük 50 anélkül, hogy szabadalmi igényünket e példákban foglaltakra korlátoznánk: lé 3,05 g (11 mmól) ftalil-L-glutaminsav-anhidridhez hozzáadunk 15 ml vízmentes acetonitrilt. A keletkezett 55 szuszpenziót 0 °C-ra hűtjük és kevertetés közben 1,25 g (10 mmól) taurinnak 2,56 ml (20 mmól) tetrametil-guanidinnel és 5 ml acetonitrillel készült oldatát csepegtetjük hozzá. Az oldatot ezután 30 percen át kevertetjük 0 °C-oii, majd további 30 percen keresztül 20 °C hő- 60 mérsékleten. A kevertetés végére a szuszpenzió feltisztul. A reakcióelegyhez 1,4 ml (20 mmól) 70 %-os hidrazin-hidrátot és 10 ml etanolt adunk. Az oldatot egy éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, majd csökkentett nyomáson bepároljuk. A maradékot feloldjuk 50 ml vízben, és hozzáadunk 1,2 ml jégecetet. A kivált ftalii-hidrazint szűrései vagy centrifugálással eltávolítjuk. A tiszta oldat pH-ját hangyasavval 2,5-re állítjuk. Az oldatot felvisszük egy hidrogénion-ciklusban levő, előzetesen hangyasav, ecetsav és víz 1:4:45 térfogatarányú elegyével (kb. pH 2,1) ekvilibrált, 2,2 x40 cm-es Dowex 50WX2 (100-200 mesh) oszlopra. A mintafelvitel után az eluálást ugyanezzel a hangyasav-ecetsav oldatta! végezzük. Az eluátumot a mintafelvitel kezdetén gyűjteni kezdjük, és ezt a felvitel befejezése után mért 160 ml kifolyása után hagyjuk abba. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk. /V kristályos maradékot exszikkátorban lúg felett szárítjuk, majd dimetilformamid és víz 8:2 térfogatarányú elegyéből átkristályosítjuk. Az anyalúgot bepároljuk, és az így kapott maradékot is átkristályosításnak vetjük alá. A két kristályos anyagot egyesítjük. A termék 1,85 g y-L-glutamil-taurin (73 %). Op.: 222-223 °C. [a]2^ = +20,3° (víz, c 3,6). Ciszteinsavra vonatkoztatott papírelektroforetikus mozgékonysága pH 6,5-nél 0,73, pH 2-nél 0,53. Papírkromatográfiás Rpérték (butanol-piridi n-jégecet-víz) 15:10:3:12) = = 0,19. Analízis a C7Hi4N206S (254,26) képletre Számított: C 33,07 %, H 5,53 %, N 11,02 %, O 37,75 %, S 12,61 %. Talált: C 33,11 %, H 5,71. %, N 10,97 %, O 37,58 %, S 12,76 %. 2.3.05 g (11 mmól) ftalil-D-glutaminsav-anhidridet reagáltatunk 1,25 g (10 mmól) taurinnal az 1. példa szerint. A termék 1,80 g y-D-glutamil-taurin (71 %). Op.: 220-222 6C. [a]2^ = -20,4° (víz, c 5,1). 3.3.05 g (11 mmól) ftalil-DL-glutaminsav-anhidridet reagáltatunk 1,25 g (10 mmól) taurinnal az 1. példával megegyező módon. A tennék 1,88 g y-DL-glutamil-taurin (74 %). Op.: 209-212 °C. Szabadalmi igénypontok 1. Új eljárás az (I) képletű y-glutamil-taurin két enantiomeijének és ezek racém elegyének előállítására, azzal jellemezve, hogy (I I) képletű taurint reagáltatunk (III) képletű ftalil-glutaminsav-anhidriddel, majd a képződött (IV) képletű ftalil-y-glutamil-taurinról a ftalil védőcsoportot eltávolítjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a (II) és a (III) képletű vegyületek reakcióját oldatban, savinegkötő jelenlétében hajtjuk végre, és a védőcsoportot célszerűen hidrazin-hidrát segítségével távolítjuk el. 1 db ábra 2
