185631. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cefam- vagy cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észterek elektrolitikus redukciíjára
1 185 631 2 A találmány tárgya új eljárás a p-nitrobenzil-csoportnak cefam- vagy cefem-4-karbonsav-p-nitrobenzil-észterekről való lehasítására. Ez az eljárás gazdasági szempontból igen fontos, mivel a cefalosporinvázas antibiotikumokat gyakran ezek p-nitrobenzil-észterei formájában állítják elő, mivel az ilyen észtereket a kémiai átalakítások során kényelmesen és gazdaságosan lehet kezelni. Az észtercsoportokat azonban általában le kell hasítani, mivel a cefalosporinvázas hatóanyagok a gyógyszerkészítményekben sav- vagy só-formájukban vannak jelen. A cefalosporinvázas vegyületek előállítása során már jó ideje használják a p-nitrobenzil-észter-csoportot, lásd például Garbrecht, 3.632.850. számú amerikai szabadalmi leírás. Garbrecht útmutatása szerint a p-nitrobenzil-csoportot kémiai úton, például cink és valamely erős sav segítségével, vagy katalitikus úton lehet lehasítani. Az észtercsoport lehasítására kidolgoztak más módszereket is, Hatfield, például cinket és valamely a-hidroxi-karbonsavat alkalmazott (4.091.214. számú amerikai szabadalmi leírás), a 856.288. számú belga szabadalmi leírás szerint cinket és valamely szerves merkaptánt is használhatunk, továbbá Jackson szerint (3.799.924. számú amerikai szabadalmi leírás) valamely ditionit is alkalmas erre a célra. Valamennyi kémiai és katalitikus észterhasítási módszernek hátránya azonban, hogy kivitelezésük során a p-nitrobenzil-észter-csoport lehasításán túlmenően a molekula egyéb csoportjai is károsodhatnak. A találmány tárgya eljárás a p-nitrcbenzil-észtercsoportnak, mint védőcsoportnak valamely cefalosporin- 4-karbonsav-p-nitrobenzil-észterről való lehasítására, és ezáltal a cefalosnorin-4-karbonsav szabaddá tételére, azzal jellemezve, hogy a kiindulási p-nitrcbeniii észtert valamely savas kémhatású, folyékony halmazállapotú reakcióközegben, amely reakcióközeg körülbelül 0 % és körülbelül 50 % közötti mennyiségű vizet, a redukálni kívánt vegyületre számítva legalább 4 mólnyi mennyiségű valamely olyan savat, amelynek vízben meghatározott pKa-éríéke 0 vagy ennél alacsonyabb, továbbá egy' - az eíektrolitikus redukció körülményei között lényegében semleges - szerves oldószert tartalmaz, egy elektrolizálő cella munkaelektródján, amely munka eiektród anyaga lényegében szén, higany, ón, alumínium, ezüst, réz, ólom, króm, cink, nikkel vagy kadmium, körülbelül 0 °C és körülbelül 75 °C közötti hőmérsékleten, körülbelül az első redukciós lépés kezdeti potenciálja és körülbelül a második redukciós lépés kezdeti potenciálja közötti potenciál mellett elektrofitikusan redukáljuk. A találmány szerinti eljárással előnyösen olyan I vagy H általános képletű vegyüieteket redukálunk, ahol a képletben X jelentése p-nitrobenzil-észter-csoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy metoxiesoport, R jelentése -C0R3 általános képletű csoport, ahol R3 jelentése R4 -(0)n-CHa -, R4 -CH(R5)-, R*-CHavagy líl általános képletű csoport, ahol R7 jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport és R8 jelentése trifenii-metil-esoport, R4 jelentése fenil- vagy halogén-fenil-csoporí, n jelentése 0 vagy 1, R5 jelentése hidroxilcsoport, aminocsoport vagy 1—6 szénatomos alkoxi-karbonil-amino-csoport, R6 jelentése 2-tienil-csoport, 5-tetrazolil-csoport vagy 1 -tetrazolil-csoport, R1 jelentése klóratom, 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoport, vagy —CH2R9 általános képletű csoport, R9 jelentése 1—4 szénatomot tartalmazó alkanoiloxiesoport, benzoiloxicsoport, fluor- vagy klóratom, karbamoiltiocsoport, IV vagy V képletű csoport, helyettesitetlen vagy adott esetben 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1-4 szénatomot tartalmazó alkanoilcsoporttal vagy karbamoilcsoporttal helyettesített piridiniumcsoport, továbbá — S—R10 általános képletű csoport, R10 jelentése valamely 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal észteresített karboxi-metil-csoport, karbamoilcsoport, helyettesitetlen, vagy adott esetben 1 vagy 2 klór- vagy fluoratommal helyettesített fenilcsoport, helyettesitetlen vagy 1 vagy 2, 1-3 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal, 1—4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal észteresített karboxilcsoporttal vagy —CH2NHQCORu általános képletű csoporttal helyettesített triazol-3-ílcsoport, ahol R11 jelentése benzilcsoport, VI képletű csoport, helyettesitetlen, vagy 1 vagy 2, 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoporttal vagy karboxi-metilcsoporttal helyettesített tetrazol-l-il-csoport, vagy tetrazol-5-il-csoport, 4-ciano-5-amino-pirimidin-2-il-csoport, vagy 5-metil-1,3,4-tiadiazol-2-il-csoport. A találmány szerinti eljárással előállított í vagy II általános képletű vegyületeknél >. jelentése hidrogénatom. A fenti meghatározásban egyes csoportokra általános kifejezéseket adtunk meg. Ezen általános kifejezéseknek megvan a szerves kémiában szokásos jelentésük. Az R3 jelentése 2-amino-4-tiazolil-(a!koxi-imino)rnetil-csoport. Ezen csoport alkoxi-imino-csoportja lehet szín- vagy anti-térállású. Az 1—3 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok, az 1-4 szénatomot tartalmazó alkilcsoportok és az 1-4 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportok lehetnek például mstil-, etil-, propil-, butil-, szekunder-buti!-, tercier-butil-, nr.utoxi-, izopropexi- vagy izobutoxiesoportok. Mivel a találmány szerinti eljárást savas kémhaíású kö zegben végezzük, a kiindulási anyagban jelenlévő savérzékeny csoportok károsodhatnak. Ilyen savérzékeny csoport például a széles kórben alkalmazott trimetilsz lil-védőcsoport. A találmány szerinti eljárás kivitelezése során a kiindulási anyagban lehetőleg ne alkalmazzuk savérzékeny csoportokat, hacsak nem kívánatos, hegy ezen csoportokat szintén kihasítsuk a kiindulási vegyüietről. Különösen előnyösek azon vegyületek, ahol R1 jelentése klóratom, továbbá azok, ahol R1 jelentése - Í H2SR!0 általános képletű csoport. A jelen találmány szerinti eljárással legelőnyösebben az alábbi vegyüieteket állíthatjuk elő: 7-(D-2-amino-2-fenil-aceíamido)-3-metil-3-cefem-4-karbo.isav, 7-(D-2-amino-2-fenil-acetamido)-3-klór-3-cefem- 4-karbonsav, 7-(tetrazoî-1 -il-acetamido)-3-(S-metil-1,3,4- íiadiazol-2-il-merkaptometil)-3-cefem-4-karbonsav és a 7- (2 fenil-l-hidroxi-acetamidoj-S-O-metü-tetrazol-S-il-merkaptometi'O-S cefem-4-karbonsav. A találmány szerinti eljárást kivitelezhetjük valamely, az elektrokémiában jelenleg ismert, szokásos elektrolizálu cellában. A találmány szerinti eljárás kivitelezéséhez 5 10 15 20 25 30 3c 40 45 50 55 60 65 2
