185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására
1 185 628 2 dékot elkülönítjük, vízzel, majd díetil-éterrel átöblítjük és végül acetonnal elpépesítjük. Szárítás után 0,227 g mennyiségben tisztított terméket kapunk, Elemzési eredmények a C15H17O4N5S2 képlet alapján (molekulasúly = 427,459): számított:C% = 42,15,H% = 4,01, N%= 16,38, S% = 15,00; talált: C% = 42, H% = 3,9, N%=15,8, S% = 15,2. IR-spektrum (nujol): 1756 cm_‘ (béta-laktámgyűrűkarbonilcsoportja) 1660 cm 1 (amid)( C = C 1637 l C = N 1623 + amid 1562 COO-1031 cm 1 (C = NOR) UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat): infl, 244 nm E1, = 355 X max 262 nm Ej = 437 e = 18 700. NMR-spektrum (DMSO):3,22 (OCH,), 3,85 (-NOCH3), 3,53 (-CH2S), 4,18 (-CH2- —OCH3), 5,14 (d, J = 5Hz, 6H), 5.76 (dd, J=5 és 8Hz, 7H), 6.76 (szin-tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja) és 9,60 (d, J=8Hz, NHCO). 4. példa Szin-3-(metiitio-inetil)-7-{[2-(2-amino4-tíaz.oli!)-2-(hidroxi-imino)-acetii]-amino}-cef-3-em4-karbonsav a) lépés Szin-3-(mctiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino-4-triazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imíno)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav 2,6 3-(metiltio-metil)-7-amino-cef-3-em4-karbonsav, 37,5 ml metilén-klorid és 2,8 ml trietil-amin keverékéhez —20 °C-on hozzáadunk az 1. példa a) lépésében ismertetett módon előállított vegyes anhidridből 9,5 g-ot,majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 2 órán át keverjük, és ezután 1,75 ml ecetsavval megsavanyítjuk. Ezt követően a szerves fázist vízzel mossuk, szárítjuk és csökkentett nyomáson szárazra pároljuk, A maradékot 50 ml dietil-éterrel felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot elkülönítése után dietil-éterrel átöblítjük, 8,45 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt azután 45 ml metanollal felvesszük, majd a kapott oldatot 30 percen át keveijük. Ezt követően a kristályosodást megindítjuk. A kivált terméket metanollal, majd dietiléterrel átöblítve, 5,2 g mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. NMR-spektrum (CDCI3): 1,35 (CH3S), 5,05 (d, J = 5Hz, 6H), 5,70 (dd, J = 5 és 8Hz, 6,71 (szin-tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), és 7,28 (tritilcsoport). b) lépés Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2- (h droxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav Az a) lépésben kapott termékből 3,72 g és 18,6 ml vizes hangyasav-oldat keverékét 50 °C-on 10 percen át keverjük, majd 7,4 ml vizet adunk hozzá, amikor csapadék válik ki. A csapadéktól elválasztott szürletet csökkentett nyomáson legfeljebb 30 °C-on bepároljuk, majd a maradékot egymás után etanol és víz 2 : Î térfogatai ányú elegyében bepároljuk. Az így kapott maradékot 10 ml vízzel felvesszük, majd állni hagyjuk. A kivált csapadékot vízzel, majd dietil-éterrel átöblítjük, 1,945 g mennyiségben nyers terméket kapva. Ezt azután 136 ml 50%-os vizes etanollal felvesszük, majd a kapott oldathoz lassan 0,63 ml trietil-amint adunk. Az oldhatatlan riszt kiszűrjük, a szűrlet pH-ját pedig 3 és 4 közötti értékre beállítjuk 0,45 ml 50%-os vizes hangyasav-oldat adagolása útján. Az ekkor kivált csapadékot elkülönítése után sorban 50%-os vizes etanollal, vízmentes etanollal és dietil-éterrel átöblítjük. így 1,392 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadő vegyületét kapjuk tisztított formában. :R-spektrum (nujol): 1772 cm-1 (béta-iaktámgyűrű karbonilcsoportja) 1693 cm-1 (amid) 1619 cm-1 (képződött aminocsoport) UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat) infl. 220 nm Ej = 320 X max 262 nm E* — 444 <?= 19 100. NMR-spektrum (DMSO): 1,98 (-CH3S), 3,58 (-OM), 5,17 (d, J*= 5Hz, 6H), 5,72 (dd, J = 5 és 8Hz, 7H), 6,66 (szin-tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja) és 9,43 (d, J=8Hz, NHCO). 5. példa Szin-3-(metiltio-meti1)-7-{[2-(2-amino4-tiazolil)-2- (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em4-karbonsav- 1 -oxo-propoxi -metilészter a) lépés Szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)- 2-(l-rnetil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em- 4-karbonsav-l-oxo-propoxi-metil észter 20 °C-on 5,2 g szin-3-(metiltio-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)-2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]amino}-cef-3-em-4-karbonsav és 0,56 g kálium-karbonát 20 ml vízmentes dimetil-formamiddal készült keverékét keveijük, majd 5 °C-ra lehűtjük és 5—10 °C-on hozzáadjuk 1,715 g propionsav-klór-metilészterből a második példában ismertetett módon előállított propionsav-jódmetilészter 28 ml acetonnal készült szuszpenzióját. Az így kapott reakcióelegyet 5 °C-on 0,5 órán át, majd 20 °C-on ugyancsak 0,5 órán át keveijük. Ezt követően 10 15 °C-on a reakcióelegyet beleöntjük 260 ml víz, 20 ml n vizes nátrium-hídrogén-karbonát-oldat és 50 ml etil-acetát eiegyébe, majd az ekkor kapott elegyet kever-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 35 8
