185628. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-(alkoxi-metil)-vagy 3-(alkiltio-metil)-7-amino-tiazolil-acetamido)cef 3-ém-4-karbonsavak új oximszármazékainak előállítására

1

185 628

2

esetén ugyanebből a vegyületből napi három beadással 0,5 g és 1 g közötti dózis alkalmazható.

Az I' általános képletű vegyületek és gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóik felhasználhatók továbbá sebészeti műszerek és berendezések fertőtlenítésére.

Az I' általános képletű vegyületek előállítására szolgáló találmány szerinti eljárás végrehajtása során a VIII általános képlettel — a képletben X', Ra, n és A jelentése a korábban megadott, továbbá R’i amino-védőcsoportot jelent és ekkor R” jelentése azonos R' jelentésével (R jelentése a korábban megadott), vagy pedig R'i hidrogénatomot jelent és ilyenkor R” jelentése hidroxi-védőcsoport — jellemezhető új köztitermékek képződnek. À VIII általános képíetű vegyületek közül külön kiemelhetjük a korábban már említett IV' és VI általános képletű vegyületeket.

A II általános képiem vegyületek ismert vegyületek és például a 2 379 540 vagy 2 119 074 számú francia szabadalmi leírásban ismertetett módon állíthatók elő. A III és az V általános képletű vegyületeket például a 2 346 014 és a 2 385 722 számú francia szabadalmi leírásban ismertetik.

A találmányt közelebbről a következő kiviteli példákkal kívánjuk megvilágítani.

1. példa

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazoliI)-2- (hidroxi-i mmo)-acetil]-amino }-cef-3-e in-4-karbonsav

a) lépés

Szin-2-(2-tritilamino-4-tiazoliI)-2-(l-metil-l-metoxietoxi-imino)-ecetsav p-toluol-szulfonsawal alkotott

vegyes anhidridje

3,01 g 2-(2-tritilamino-4-tíazolil)-2-(l-metil-l-metoxietoxi-imino)-ecetsav-trietil-aminsó 15 ml acetonnal készült szuszpenziójához 1,05 g tozil-kloridot adunk, majd a kapott keveréket 1,5 órán át keverjük. Ezt követően a keverékhez 20 ml dietil-étert adunk, majd az így kapott elegyet —10 °C-ra lehűtjük. Az ekkor kivált terméket dietil-éterrel mossuk, majd szárítjuk, 2,9 g mennyiségben a cím szerinti vegyes anhidridet kapva, amely azonban tiietil-amir-hidrokloridor is tartalmaz.

b) lépés

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-tritilamino4-tiazolil)- 2-(l-metil-l-metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3- em-4-karbonsav

0,732 g 7-amino-3-(metoxj-metil)-cef-3-em-4-karbonsavat feloldunk 10 ml metílén-klorid és 0,84 ml trietilamin elegyében, majd a kapott oldatot -20 °C-ra lehűtjük és az a) lépésben kapott termékből 2,4 g-ot adunk hozzá. Az így kapott keveréket szobahőmérsékletre melegedni hagyjuk, majd 0,5 ml ecetsavat adagolunk hozzá. Ezt követően a reakcióelegyet vízzel mossuk, szárítjuk, szárazra pároljuk, a maradékot dietil-éterrel eldörzsöljük és a szilárd anyagot kiszűrjük. így 3,07 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azután metanolból átkristályosítunk. így 1,21 g mennyiségben kapjuk a cím szerinti vegyületet.

NMR-spektrum (CDC13): 1,52 (geminális CH3). 3,22—

3,25 (-O-CH3), 3,45 (-CH2S),

4,25 (-CH2OMe), 4,99/(d,

J=5Hz, 6H), 5,73 (dd,J = 5Hz és 8Hz, 7H), 6,70 (a szin-tiazol 5 hidrogénatomjának megfelelő csúcs) és 7,28 (C</>3) p.p.m.

c) lépés

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-(2-amino-4-tiazolil)-2- (hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsav A b) lépésben kapott termékből 1,1 g-ot 5 ml vizes hangyasav-oldattal 45-50 °C-on 10 percen át keverünk, majd a keverékhez 2 ml vizet adunk. A kivált csapadékot kiszűrjük, a szűrletet pedig csökkentett nyomáson 30 °C-on szárazra pároljuk, a vizet etanollal kiszorítva. A maradékot vízből kristályosítjuk, majd elkülönítjük, így 0,54 g mennyiségben nyers terméket kapunk, amelyet azután trietil-amin használata mellett 5 ml 50%-os vizes etanolban oldunk. Az így kapott oldat pH-ját hangyasavval 2-3-ra beállítjuk, majd a kivált kristályos terméket elkülönítjük. Etanollal, majd dietil-éterrel végzett mosást követően 0,44 g mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk szolvatált ^ormában.

Elemzési eredmények a C]4Hi506N5S2 1/2 H20 képletre (molekulasúly = 422,43):

számított: C% = 39,9, H% = 3,82, N%= 16,58, S% = 15,18;

talált: C% = 40,0, H% = 4,0, N%=16,1,

S% = 14,8.

Infravörös spektrum (nujol): 1755 cm 1 (béta-laktámgyűrű karbonilcsoportja), 1637—1638 cm-1 (C=C és C=N) és 1605-1572-1488 cm-1 (aromások). UV-spektrum (etanol, 0,1 n sósavoldat), infl.: 220 nm Ej*’ cm = 288 \max = 262 nm e\% cm = 421 e: 17 400

NMR-spektrum (DNSO): 3,2 (-OCH3), 3,5 (-SCH2),

4,17 (-CH20), 5,14 (d,J=5Hz, 6H), 5,77 (dd, J=5 és 8Hz, 7H), 6,65 (a tiazolgyűrű 5 hidrogénatomja), 7,1 (NH2) és 9,43 (d,J=8Hz,NHCO).

2. példa

Szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2-{2-amino-4-tiazolil)-2-(hidroxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbönsav-loxo-propoxi-metilészter

a) lépés

Szin-3 -(metoxi-metil)-7 - {[2 -(2 -tritilamino-4-tiazolil)- 2-(l -metü-l -metoxi-etoxi-imino)-acetil]-amino}-cef-3- em-4-karbonsav-l-oxo-propoxi-metilészter

Szobahőmérsékleten 14 ml vízmentes dimetil-formamidban feloldunk 4,15 g szin-3-(metoxi-metil)-7-{[2- (2-tritil-amino-4-triazolil)-2-(l-metoxi-l-rnetil-etoxiimino)-acetil]-amino}-cef-3-em-4-karbonsavat és 0,456 g vízmentes kalcium-karbonátot, majd a kapott keveréket 0 °C-ra lehűtjük és 10 perc leforgása alatt hozzáadunk a következőkben ismertetett módon előállított propionsav-jód-metilészter-szuszpenziót. A reakcióelegyet ezután ugyanezen a hőmérsékleten 0,5 órán át, majd 20 °C-on

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

65

6