185627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolil-ecetsav-tiolészterek előállítására
1 185 627 2 rolva, második frakcióként 32,6 g terméket kapunk. Olvadáspontja 178°. A 7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-karboxi-3-metil-8 oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktént a következő módon állítjuk elő: 307 g nátrium-hidrogén-karbonátnak 2 liter desztillált víz és 2 liter dioxán elegyével készült oldatában 371 g 7-amino-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktént feloldunk, és az oldathoz 10 perc alatt hozzáadjuk 421 g di-terc-butil-dikarbonát 2 liter dioxánnal készült oldatát. A reakciókeveréket 25°-on 48 óra hosszat keverjük. A kapott szuszpenziót 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson 2 literre bepároljuk, és a maradékot 1 liter etil-acetáttal és 2 liter desztillált vízzel hígítjuk. A vizes fázist elválasztjuk, 500 ml etilacetáttal mossuk, és 1500 ml etil-acetát jelenlétében 6 n sósavval 2 pH-ra megsavanyítjuk. A vizes fázist kétszer 1 liter etil-acetáttal extraháljuk, az egyesített szerves fázisokat kétszer 250 ml telített nátrium-klorid-oldattal mossuk és nátrium-szulfáton szárítjuk. Szűréssel elválasztva és a szüredékből az oldószert 50°-on 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson ledesztillálva, maradékként sárga kristályok alakjában 486 g’7-(terc-butoxi-karbonil-amino)-2-karboxi-3-metil-8-oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2- oktént kapunk. Olvadáspontja 190° (bomlik). B) Alkalmazási példa A 2. példa szerint előállított vegyületet a következő módon használjuk fel: 0,23 g 7-amino-2-(benzhidriloxi-karbonil)-8-oxo-5- oxid-3-(2-toziloxi-vinil)-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-E-alak, 15 ml dimetil-formamid, 0,40 g 4-(2,2-dimetoxi-etiI)-5,6-dioxo-3-[2-metoxiimino-2-(2-tritil-amino-4-ti azolil)-ace til-ti o ] -1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-tríazin-szinizomer és 0,07 ml N,N-diizopropil-etil-amin keverékét nitrogénatmoszférában 60°-on 5 óra hosszat keveijük. À reakciókeveréket 60 ml etil-acetáttal hígítjuk, háromszor 30 ml vízzel, majd kétszer 30 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 10 ml metilénkloridban felvesszük, hozzáadunk 2 g Merck-féle, 0,06- 0,2 mm részecske méretű kovasavgélt, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A kapott port 1,2 cm átmérőjű oszlopban levő 8 g Merck-féle, 0,06-0,2 mm részecske méretű kovasavgélre visszük fel. Egymás után 50 ml 80:20 térfogatarányú, 100 ml 60:40 térfogatarányú, 100 ml 40:60 térfogatarányú, 200 ml 20:80 térfogatarányú ciklohexán-etilacetát-eleggyel és végül 200 ml tiszta etil-acetáttal eluálunk és 25 ml-es frakciókat gyűjtünk. A 12—19. frakciókat 20°-on, 20 Torr nyomáson bepárolva, barnássárga hab alakjában 0,19 g 2-(benzhidriloxi-karbonil-3-{2-[4-(2 2-dimetoxi-etil)-5,6- dioxo-1,4,5,6-tetrahidro-1,2,4-triazin-3-il-tio]-vinil}-7-[2- metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acet-amido]-8- oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-szin-izomert kapunk. Infravörös spektruma (KBr): jellemző sávok (cm-1): 3380, 3250, 1795,1720,1685,1520,1490,1445,1040, 940,760,700. Proton-magmágneses rezonancia-spektruma (350 MHz, CDCI3, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 3,34 és 4,12 (2d, J — 18, 2H, —SCH2—); 3,40 (s, 6H, -OCH3); 3,94-4,06 (in, 5H, -OCH3 és > NCH2—); 4,60-4,68 (m, 2H, H a 6- 8 ■ helyzetben és -CH(OCH3)2); 6,07 (dd, J=4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,70 (s, 1H, H tiazolban); 6,82 (d, J = 16, 1H, —CH= CHS-); 6,96 (s, 1H, -COOCH-). 8,5 g 2-(benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetoxietil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-1,2,4- triazin -3-il-tio]vinil}-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilamino-4-tiazolil)-acetamido]-8-oxo-5-oxid-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-okténszin-izomer-E-alak és 3 ml dimetil-acetamid 100 ml metilén-kloriddal készült oldatát —10°-on keverés közben 1,40 ml foszfor-trikloriddal reagáltatjuk; egy és fél óra után 0,7 ml, majd 2 óra után további 0,7 ml foszfortrikloridot adunk hozzá. A reakciókeveréket 600 ml etilacetáttal hígítjuk, kétszer 150 ml 2%-os nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és kétszer 150 ml félig telített nátrium-klorid-oldattal mossuk, nátrium-szulfáton szárítjuk, szűréssel elválasztjuk, és 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk. A száraz maradékot 50 ml etilacetátban feloldjuk és az oldatot 25 cm magas, 3 cm átmérőjű oszlopban levő 100 g Merck-féle, 0,05—0,2 mm részecske méretű kovasavgélen kromatografáljuk. Egy liter etil-acetáttal eluálunk és 200 ml-es frakciókat gyűjtünk. A3., 4. és 5. frakciókat 20°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepárolva narancsszínű hab alakjában 7,5 g 2- (benzhidriloxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-i ,4,5,6-tetrahídro-l,2,4-triazin-3-il-tio]-vinil}-7- [2'metoxiimino-2-(2-tntilamino-4-tiazoUl)-acet-amido]-8- oxo-5-tia-l-aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-szin-izomer-E- alakot kapunk. Infravörös spektrum (CHBr3): jellemző sávok (cm-1); 3380, 1780, 1720, 1680, 1515,1490,1445,755,740. Proton-magmágneses rezonancia-spektrum (350 MHz, CDCI3, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 3,40 (s, 6H, —OCH3); 3,54 és 3,66 (2d, J = 18, 2H, -SCH2-); 3,98 (d, J=5, 2H, > NCH!-); 4,02 (s, 3H, =NOCH3); 4,65 (t, J=5, 1H, —C//(OCH3)2); 5,08 (d, J=4, 1H, H a 6-helyzetben); 5,92 (dd, J=4 és 9, 1H, H a 7-helyzetben); 6,73 (s, 1H, H tiazolban); 6,83 (d, J = 16,1H, ~C//=CHS-); 6,95 (s, 1H, -COOCH-). I a) 1,05 g 2-(benzhidril-oxi-karbonil)-3-{2-[4-(2,2-dimetoxi-etil)-5,6-dioxo-l ,4,5,6-tetrahidro-l,2,4-triazin-3- il-tío]-vinil}-7-[2-metoxiimino-2-(2-tritilaminp-4-tiazolil)acet-amido]-8-ox.o-5-tia-l -aza-biciklo[4,2,0]-2-oktén-szinizomer-E-alak 20 ml 98 %-os hangyasawal készült oldatát 50°-on 30 percig melegítjük. Ezután a reakciókeveréket 50°-on, 0,05 Torr (0,007 kPa) nyomáson bepároljuk, a száraz maradékot 50 ml acetonban oldjuk, az oldatot 30°-on, 20 Torr (2,7 kPa) nyomáson bepároljuk és ezt a műveletet másodszor is megismételjük. A kapott szilárd anyagot 50 ml acetonban 60°-on 10 percig keveijük és lehűlés után a szuszpenziót szűréssel elválasztjuk. A szilárd terméket szárítva 0,51 g 7-[2-(2- amino-4-tiazolil)-2-metoxiimino-acet-amido]-2-karboxi-3- {2-[5,6-dioxo-4-formilmetil-l,4,5,6-tetrahidro-l,2,4- triazin-3-il-tio]-vinil }-8-oxo-5-tia-1 -aza-biciklo[4,2,0]-2- oktén-szin-izomer-E-alakot kapunk. Infravörös spektrum (KBr): jellemző sávok (cm-1): 3500,2300,1770,1715,1680,1540, 1050,950. Proton-magmágneses rezonancia-spektruma (350 MHz, CF3COOD, 5 ppm-ként, J Hz-ként): 3,87 (AB határ, 2H, -SCH.,-); 4,30 (s. 3H, -OCH3); 5,20 (s, széles, 2H, >NCH2—); 5,38 (d. T=4, 1H, H6); 6,03 (d, J=4, 1H, H7); 7,22 (d, J = lu, 1H, -Ctf = CHS-); 7,50 (s, 1H, H tiazolban); 7,72 (d, J = 16, 1H, = CHS-); 9,74 (s, széles, 1H, -CHO). 5 13 15 23 25 33 35 4U 4b 50 55 60 65
