185627. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új tiazolil-ecetsav-tiolészterek előállítására
1 185 627 2 Ri hidrogénatomot vagy egy X általános képletű, enzimes úton könnyen eltávolítható csoportot jelent és ebben R4 hidrogénatomot, akilcsoportot és Rs alkil- vagy ciklohexilcsoportot jelent. A IX általános képletben a 3-helyzetű szubsztituens cisz- vagy transz-alakban vagy a cisz- és transzalakok keverékeként lehet jelen. A következőkben a transz-sztereoizomeriát E-vel és a cisz-sztereoizomeriát Z-vel jelöljük. A IX általános képletű vegyületeket a következő módon állíthatjuk elő: Az adott esetben só alakjában levő I általános képletű vegyületet egy XI általános képletű 7-amino-cefalosporinnal (vagy adott esetben e vegyület izomerjeinek keverékével) reagáltatjuk — ebben az utóbbi képletben n értéke 0 vagy 1 lehet, [ha n értéke 0, úgy a vegyület (a Chemical Abstracts nomenklatúrája szerint) 2- vagy 3-biciklooktén alakjában van, és ha n értéke 1, úgy a termék 2-biciklooktén alakjában van.]; a biciklooktén 3-helyzetű szénatomjának szubsztituense E vagy Z sztereoizomériát mutat; R3 hidrogénatomot, egy X általános képletű csoportot vagy könnyen eltávolítható védőcsoportot, például metoximetil-, terc-butil-, benzhidril-, p-nitro-benzil- vagy p-metoxi-benzilcsoportot jelent; R6 egy XII vagy XIII általános képletű csoportot jelent, és ebben a két utóbbi csoportban Rg alkil-, trifluor-metil-, triklór-metilcsoportot, adott esetben halogénatommal vagy alkil- vagy nitrocsoporttal szubsztituált fenilcsoportot jelent és R'é az R'6-tal azonos jelentésű vagy acil-metil-, 2-acil-etil-, 2-acil-propil-, alkoxikarbonil-metil-, 2-alkoxi-karbonil-etil- vagy 2-alkoxikarbonil-propilcsoportot jelent, majd adott esetben a kapott szulfoxidot (ha n értéke 1) redukáljuk, és adott esetben a védőcsoportokat eltávolítjuk. Magától értetődik, hogy ha az I általános képlet R csoportja a reakciót befolyásolni képes, úgy ezt a csoportot (például, ha R hidroxil-csoportot tartalmaz) védeni kell. Ha olyan IX általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R formil-alkil- vagy acil-alkilcsoportot tartalmaz, úgy előbb olyan megfelelő vegyületet állítunk elő, amelyben a formil-alkil- vagy acil-alkilcsoport acetál alakjában (előbbi esetben a II általános képletű csoport alakjában) védve van majd ezt a védőcsoportot a molekulában lévő többi védőcsoport eltávolítása előtt, alatt vagy után, bármely ismert, dezacetalizálásra alkalmas, a molekula többi részét nem befolyásoló módszerrel eltávolítjuk. Ha olyan IX általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, amelynek képletében R formil-alkil-csoportot tartalmaz, úgy a II általános képletű csoportban lévő védőcsoport eltávolítását a következő módon hajtjuk végre: szulfonsav, például metán-szulfonsav vagy p-toluolszulfonsav jelenlétében szerves oldószerben, például acetonitrilben vagy acetonban, adott esetben víz jelenlétében és adott esetben acetalizálható reagáló anyag, például aceton, glioxálsav, benzaldehid vagy piroszőlősav jelenlétében 20 °C és a reakciókeverék vísszafolyatási hőmérséklete közötti hőfokon reagáltatunk; vagy ha R a 4-helyzetben formil-alkil- vagy acil-alkilcsoforttal szubsztituált 5,6-dioxo-l,4,5,6-tetrahidrol,2,4-triazin-3-il-csoportot jelent, úgy előnyösen 10fonál kevesebb vizet tartalmazó hangyasavval, szilíciumoxid jelenlétében vagy távollétében vagy a fent definiált acetilizálható reagáló anyag jelenlétében transzacetalizáláit hajtunk végre. Fa a IX általános képletben R formil-alkilcsoportot tartalmaz, úgy ez szabad aldehid alakjában vagy aldehidhidr ít alakjában lehet. A szín- vagy anti-alakban lévő tiolészterek vagy ezek keverékei természetesen szín- vagy anti-alakban vagy ezek keverékei alakjában lévő 3-tiovinil-cefalosporinokat eredményeznek. Az I általános képletű vegyületek reakcióját a XI általános képletű 7-amino-cefalosporinokkal általában savmegkötő szer, például szerves bázis, különösen valamely piricin vagy egy XIV általános képletű szerves nitrogénbázi; — ebben a képletben Xt, Yi és Zr alkil- vagy fenilcsoportot jelent vagy közülük kettő a hozzájuk kapcsolódó nitrogénatommal együtt gyűrűt alkot — jelenlétében hajtjuk végre. Erre a célra például trietil-amint, N,N- diizopropil-etil-amint, dietil-fenil-amint vagy N-metilmor‘olint használhatunk. A reakciót előnyösen szerves oldószerben, például amidban, így dimetil-formamidban, dimetil-acetamidban; éterben, így tetrahidrofuránban, dioxánban; klórozott szénhidrogénben, így kloroformban, metilén-kloridban; ketonban, így acetonban vagy nitrilben, így acetonitrüben; vagy ezen oldószerek keverékében hajtjuk végre. lehet azonban alkáli-hidrogén-karbonát jelenlétében a fenti oldószerek egyikében, adott esetben víz jelenlétében is dolgozni. A IX általános képletű cefalosporin-származékoknak és fé rmakológiailag elfogadható sóiknak különösen értékes baktériumellenes tulajdonságaik vannak. A Grampozitív és Gram-negatív baktériumok ellen in vitro és in vivo figyelemreméltó hatást mutatnak. A IX általános képletű vegyületek in vitro 0,5 és 15 f g/ml közötti koncentrációban a penicillin G-re érzékeny Staphylococcus törzsek (Staphylococcus aureus Smi h) ellen, 1 és 30 pg/ml közötti koncentrációban a penicillin G-vel szemben rezisztens Staphylococcus törzíek (Staphylococcus aureus MB9) ellen, 0,001 és 1 Pí/ml közötti koncentrációban Escherichia coli Monod törzi ellen, 0,06 és 30 üg/mi közötti koncentrációban Klebsiella pneumoniae ellen hatásosaknak mutatkoztak. Ezenfelül egyes vegyületek 0,01 és 30 pg/ml közötti koncentrációban Proteus morganii ellen és 0,1 és 30 pg/ml közötti koncentrációban Enterobacter aerogenes ellen bizonyultak hatásosaknak. A IX általános képletű vegyületek in vivo a penicillin G-re érzékeny Staphylococcus aureus Smith törzzsel kísé letileg megfertőzött egerekben szubkután beadott napi 0,2 és 15 mg/kg közötti adagokban és Escherichia coli Mono törzzsel fertőzött egerekben szubkután beadott napi 0,001 és 10 mg/kg közötti adagokban bizonyultak hatásosaknak. Egyébként a IX általános képletű vegyületek egerekbe szubkután beadva, 1,5 g/kg és 2,5 g/kg közötti és ennél nagyobb LD50 értékeket mutattak. Ai következő példák a találmányt szemléltetik, de olta mi körét semmiképpen nem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokban adjuk meg. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 3
