185616. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új, szervetlen gyűrűt tartalmazó vegyületek előállítására
1 185 616 2 A találmány tárgya eljárás ciklofoszfazénnel rokon típusú, nem széntartalmú, heterociklusos származékok előállítására. Néhány ilyen típusú vegyület a szakirodalomból már ismert. A találmány további tárgya eljárás az említett vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A találmány szerinti készítmények különösen daganatok kezelésére alkalmasak. Az ismert vegyületek az V általános képlettel jellemezhetők, amelyben L jelentése klóratom, pirrolil- vagy aziridinilcsoport. Ezeket a vegyületeket J. F. Labarre és munkatársai ismertetik az Europ. J. Cancer, 15, (1979) 637-643. oldalain. Ezek a vegyületek — és ezek közül is különösen azok, amelyek képletében L aziridinilcsoportot jelent — figyelemre méltó daganatellenes hatással rendelkeznek. A feltalálók kutatómunkája jelentős daganatellenes tulajdonságokkal rendelkező, ciklofoszfatiazén típusú, új heterociklusos származékok felfedezéséhez vezetett. E származékok alapgyűrűjét a VI képlet mutatja be. A ciklofoszfatiazén-szerkezetű vegyületek közül néhány már eddig is ismert volt, különösen a feltalálók egyikének munkáiból, amelyekre később még hivatkozni fogunk. Mindazonáltal ezek az írások nem sugallják annak a lehetőségét, hogy a cikkekben ismertetett vegyületekből előállíthatok daganatellenes hatású vegyületek. A ciklofoszfatiazén típusú szerkezet azzal a kémiai előnnyel rendelkezik — különösen a cikiofoszfazénszármazékokkal szemben —, hogy egy kénatomot tartalmaz, amely előnyösen oxigénatomot hordoz, és amelynek szabad vegyértéke számos csoportot kapcsolhat. A kénatomon lévő szubsztituens jellegének változtathatóságának a lehetősége megnyitja az utat egy igen széles hatóanyag-család felé, mely hatóanyagok „hatásmodulátor” elemként ezt a kénatomhoz kapcsolódó szubsztituenst tartalmazzák. Közelebbről megvilágítva, a találmány szerinti vegyületek az I általános képlettel jellemezhetők, amely képletben R egy olyan csoportot képvisel, amely szobamérsékleten és semleges pH-értéken nem hidrolizálható, míg Az helyettesített vagy helyettesítetlen 1-aziridinilcsoportot jelent. Az I általános képletű vegyületek különösen előnyös képviselői az í általános képlettel jellemezhetők, ahol R jelentése fenil-, piperidino- vagy 1-aziridinil-csoport, illetve fluoratom. Az R csoport egy nitrogénatomot tartalmazó 3-6 atomos gyűrűs szekunder amin is lehet, ilyen például az 1-aziridinil- és piperidino-csoport. Különösen előnyösek azok a vegyületek, amelyek képletében R fenil- vagy aziridinilcsoportot vagy fluoratomot képvisel. A találmány eljárást biztosít a fentiekben definiált vegyületek előállítására. A találmány szerinti eljárás abban áll, hogy egy adott esetben helyettesített Az-H általános képletű aziridint egy II általános képletű vegyülettel — amelynek képletében R jelentése a fenti - reagáltatunk. A reakciót előnyösen vízmentes oldószerben hajtjuk végre. Ilyen oldószerek: — éterek, például dimetiléter, dietiléter és tetrahidrofurán; — alifás szénhidrogének, például hexán és heptán; — aromás oldószerek, például benzol, toluol és nitrobenzol; és- nitrilek, például acetonitril. A reakcióhőmérséklet előnyösen —100 °C és +100 °C között, előnyösen -90 °C és +60 °C között van, előnyösebben mintegy —75 °C. A reakció lefolytatható egy, az aziridintől eltérő sósavakceptor jelenlétében is. Ez lehet például egy tercier amin, alkáli-hidroxid, alkáli-karbonát, alkáliföldfémhidroxid vagy egy aikálifém-hidrogén-karbonát. A reagensek mólaránya nem kritikus, jóllehet annak a tudatában, hogy az aziridin egyben sósav-akceptorként is szolgál, a sztöchiometrikus mennyiséghez képest a tetszőlegesen helyettesített aziridint előnyösen fölöslegben alkalmazzuk. Az I általános képletű reakcíótermék ismert eljárásokkal tisztítható, így például oldószeres extrakcióval, átkristályosítással vagy folyadékfázisú kromatográfiás eljárással. A reakciót előnyösen alacsony hőmérsékleten hajtjuk végre, például 20 °C alatt. A III általános képletű vegyület és a gyűrűs amin, a hidroxiszármazék vagy a víz reagáltatását előnyösen egy a fentiekben már ismertetett sósavakceptor jelenlétében hajijuk végre. Ha reagensként valamilyen gyűrűs amint használunk, akkor az fölöslegben alkalmazva sósavakceptorként szolgálhat. Minthogy a III általános képletű vegyületet nehéz elkülöníteni, szükség esetén egy IV képletű vegyület és aziridin reagáltaíásával való előállítása után, in situ is felhasználható. A IV képletű vegyület és az aziridin reakcióját egy sósavakceptor jelenlétében hajtjuk végre. A sósavakceptor előnyösen maga az aziridin, és ennek mólaránya akkor a IV képletű vegyülethez képest 8:1. Azok az I általános képletű vegyületek, amelyek képletében R = Az közvetlenül előállithatók a IV képletű vegyületből fölös mennyiségű aziridinnel. E reakció körülményei megegyeznek a II általános képletű vegyület és az aziridin reakciójánál ismertetett reakciókörülményekkel. Ebben a reakcióban az aziridint nagy fölöslegben alkalmazzuk, például a IV képletű vegyülethez képest 10—30-szoros moláris fölöslegben. A IV képletű vegyület ismert vegyület, és az alábbi szakirodalmi helyen ismertetett eljárásokkal állítható elő: H. H. BAALMANN, N. P. VELViS, J. C. van de GRAMPEL,'Rec. Trav. Chim. (Hollandia) 91, 935-941. old. (1972). A találmány szerinti eljárásban felhasználható különböző kiindulási anyagokat a következő .szakirodalmi helyeken ismertetettek szerint állíthatjuk elő: H. H. BAALMANN és J. C. van de GRAMPEL, Rec. Trav. Chim. (Hollandia) 92, 1237-1239. old. (1973); H. H. BAALMANN, H. P. VELVIS, J. C. van de GRAMPEL, Rec. Trav. Chim. (Hollandia) 91, 935-941. old. (1972); és J. B. van den BERG, B. de RUITER, J. C. van de GRAMPEL, Z. Naturforsch. 31b, 1216-1218. old. (1976). Példa az (NPCl2)2NSOF kiindulási vegyület előállítására 1,3 g (3,9 mmól) (NPC12)2NS0C1 és 15 ml vízmentes széntetrakloridban oldott 6,5 g (44,6 mmól) AgF2 elegyét 20 órán át keveijük sötétben szobahőmérsékleten. Az oldószeres fázisból szűréssel eltávolítjuk a 5 10 15 20 25 30 3b 40 45 50 55 60 65 2
