185533. lajstromszámú szabadalom • Eljárás lipofil és hidrofil vitaminokat tartalmazó koncentrált hidroszólok előállítására
1 2 185 533 A találmány szerinti eljárással kapott termék magas koncentrációban tartalmazza a lipofil és hidrofil vitaminokat, gyorsan és tökéletesen reszorbeálódik, stabilitása A találmány tárgya eljárás lipofil és hidrofil vitaminokat tartalmazó koncentrált hidroszolok előállítására. A koncentrált vitamin-hidroszolok alkalmazásának a humán terápiában nagy jelentősége van. Ezen túlmenően igen értékes készítménynek számít az állattenyésztéssel foglalkozó nagy gazdaágokban; szárnyasok, sertések vagy egyéb emlősállatok hypovitaminosisos betegségeinek kezelésében, ill. megelőzésében. A lipofil és hidrofil vitaminokat tartalmazó koncentrált hidroszolok előállítását rendszerint megnehezíti az a körülmény, hogy az aránylag nagy mennyiségű lipofil A-, D- és E-vitamin, egyes esetekben béta-karotin szolubilizálása mellett mintegy 5—10 féle hidrofil-jellegű vitamint, viszonylag magas koncentrációban kell a rendszerbe vinni. E fontos feladat megoldására az irodalomban aránylag kevés próbálkozást találunk. C. Coles és D. Thomas [J. Pharm. Pharmacol 4, 898 (1952)], valamint R. Hüttenrauch és L. Klotz [Arch. Pharm 296 145 (1963)] csupán egy alkotórész, az A- vitamin szolubilizálásával foglalkoztak. Megállapították, hogy a szolubilizálásra alkalmas detergens felére csökkentehető glicerin, szorbitol és szacharóz alkalmazásával. Ismertetéseink azonban nem adnak semmiféle kitanítást lipofil és hidrofil vitaminok együttes szolubilizálására. A 2 417 299 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás ugyancsak a lipofil vitaminok, főként A- és D-vitamin vizes oldatban történő előállítására vonatkozik, glicerint és nem-ionos tenzidet alkalmazva. A találmány szerinti eljárással előállított oldat maximum 10 000 USP. egység/ml koncentrációban tartalmazza a hatóanyagokat. Ezzel az eljárással a mai korszerű követelményeknek megfelelő lipofil és hidrofil vitamint magas koncentrációban tartalmazó hidroszol nem készíthető. A 138 791 számú magyar szabadalmi leírás szerint oly módon járnak el, hogy a hidrofil és lipofil vitaminokat vizes oldatban diszpergálják és a diszperzió stabilitását keményítőszörppel vagy arabmézgával és polihidroxi-vegyülettel, előnyösen glicerinnel, propilén-glikollal próbálják biztosítni. A módszer hátránya, hogy a rendkívül magas keményítőszörp-koncentráció következtében kapott sárga színű, viszkózus folyadék nehezen kezelhető, és aránylag alacsony a diszperzió vitamin-koncentrációja. A 149 547 számú magyar szabadalmi leírás szerzője a lipofil vitaminokat alkoholos zein-oldattal viszi emulzióba. Az emulziót azonban kis stabilitása miatt át kell szilárd fázisba vinni 40 °C-os szárítás, majd szitálás után. Adalékanyagként az eljárásban megemlítésre kerül az oxidációgátlóként használt butilhidroxitoluol, valamint polietilénglikolok, szorbit-észterek. A leírás nem ad megoldást hidrofil és lipofil vitamint egyaránt magas koncentrációban tartalmazó stabil hidroszól előállítására. A 152 521 sz. magyar szabadalmi leírásban ugyancsak olyan eljárás kerül ismertetésre, amelyben a fő cél a lipofil-vitaminok oldatba vitele. Ezt nem-ionos emulgeátorok használatán túlmenően cukor-sziruppal és ionaktív-nedvesítőszerekkel érik el. A módszer hátránya, hogy a vízoldható vitaminok koncentrációját nem lehet a mai követelményeknek megfelelő mértékben emelni. kedvező és a tömény oldatból igen kis mennyiségre van szükség mind állatgyógyászati, mind humán felhasználás esetén. A találmány célja olyan eljárás kidolgozása, mellyel a korszerű követelményeknek megfelelő magas koncentrációjú, stabil poli-vitamin-oldat állítható elő, nevezetesen olyan vitamin-oldat, amely valamennyi élettanilag fontos, lipofil és hidrofil vitamint tartalmazza. Kísérleteink során a fenti irodalmi adatokkal összhangban azt tapasztaltuk, hogy a lipofil vitaminok elegyének polioxietilén-szorbitánolajsavészterrel (továbbiakban Tween 80) való szolubilizálásánál a nem-ionos tenzidnek csak viszonylag nagyobb mennyiségével (a lipofil vitaminelegy közel 20—30-szorosával) kaptunk tiszta oldatot (hidroszólt). Ez a hidroszól azonban a hidrofil-vitaminokkal való kiegészítés után instabillá válik, a hőmérséklet kis mértékű változására, illetve mechanikai behatásra zavarosodik ezenkívül sűrű, nehezen kezelhető. Nehezítette a feladat megoldását az a körülmény, hogy a lipofil vitaminok mellett közel 10 féle vízoldékony vitamint- és vitaminjellegű anyagot (például 14—15 súly/tf% kolin-kloridot) kellett oldatba vinni. így a hidrofil jellegű alkotórészek összmennyisége a 15—20 s/tf%-ot is elérheti, mely természetszerűleg lecsökkenti a felhasználható víz mennyiségét. Kísérleteink során azt találtuk, hogy a fenti feladat jó eredménnyel megoldható, ha az oldáshoz használt tenzid mennyiségét jelentősen csökkentjük, mégpedig — meglepő módon — poli-hidroxi-vegyületek adagolása révén. A találmány tehát azon a felismerésen alapul, hogy a vitaminokat a hidroszól össztérfogatához viszonyítva egy jól behatárolt poliol és tenzid-arány jelenlétében oldjuk. Az a felismerés azért meglepő, mert a 152 521 sz. magyar szabadalmi leírás — melyre leírásunk korábbi helyén már hivatkoztunk — azt állítja, hogy a ,,nem-ionos emulgeátorok hatását ... poliolok, mint szacharóz, glükóz, glicerin és szorbit csak kis mértékben befolyásolják”. A leírás szerzője szerint a ,,nem-ionos emulgeátorok hatása többé-kevésbé kifejezetten legyengül poliolok hatására”. Ezen korábbi adatokkal szemben, azt találtuk, hogy a felhasznált tenzid mennyiségét 100 ml oldat-térfogatban 12—13 g-ra lehet lecsökkenteni 4—25 g poliol alkalmazásával, és ilyen módon stabil hidroszól állítható elő. Fázis-diagramon ábrázolva kísérleti eredményeinket az 1. ábrán mutatjuk be. A diagram A-tengelyén a lipofil vitaminelegy + Tween-80 mennyiségét g/v%-ban, B-tengelyén a poli-hidroxi-vegyület mennyiségét g/v%-ban, és C-tengelyen hidrofil anyagok + víz mennyiségét g/v%ban tüntetjük fel. A diagramon megjelölt területen érvényesül a találmány alapját képező törvényszerűség. A fentiek alapján a találmány eljárás lipofil-vitamint, előnyösen A-, D3- vagy E-vitamint és legalább egy hidrofil vitamint vagy vitamintermészetű vegyületet vagy azok tetszőlees elegyét, előnyösen Bi- B2-, B6-, Bu-, U-vitamint, panthenolt, nikotinsavamidot, fólsavat, biotint, kolinkloridot, karotint, menakinont tartalmazó stabil hidroszol előállítására, nem-ionos tenzid, polihidroxi-vegyület, antioxidáns és/vagy tartósítószerek felhasználásával, amely abban áll, hogy a lipofil vitaminként használt 1 000 000- 1 500 000 NE A-vitamin, 100 000 - 200 000 NE D3-vitamin, 700— 1 500 NE E-vitamin, valamint 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
