185518. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-1-on-(E)-oxim előállítására
1 2 185 518 A találmány tárgya eljárás az (I) képletű 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on-(E)-oxim egyéb izomerektől mentes formában történő előállítására. Az (I) képletű vegyület értékes gyógyászati hatású származékok intermedierje, felhasználható többek között a 169 289 lsz. magyar szabadalomból ismert vegyületek szintéziséhez. Az (I) képletű vegyület előállítására az irodalomban nem közöltek eljárást. Ismeretes, hogy valamely keton egy hidroxilamin-sóból bázis jelenlétében „in situ” keletkező hidroxilaminnal reakcióba lép és oximot eredményez. A kiindulási keton szerkezeti sajátosságait figyelembe véve a reakció során két izomer keletkezhet. Megkülönböztetésükre egyszerűbb esetben a szín-, illetve anti-, bonyolultabb szerkezetű vegyületeknél a Z, illetve E megjelölést használjuk. A különböző izomerek biológiai hatása tudvalévőleg különbözik egymástól, ezért van szükség ezek tisztán történő előállítására, ami csupán izomermentes intermedierekből oldható meg. Kutatásaink során célul tűztük ki egy olyan eljárás kidolgozását, amely alkalmas a 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on-(E)-oxim egyéb izomerektől mentes formában történő előállítására. Azt tapasztaltuk, hogy ha a (II) képletű 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-ont és/vagy vízzel korlátlanul elegyedő rövid szénláncú alifás alkoholos közegben reagáltatjuk valamilyen hidroxilamin-sóból bázis jelenlétében „in situ” keletkező hidroxilaminnal, majd a rekacióközeg alkoholtartalmát 40—60%-osra — előnyösen 50%-osra — állítjuk be, gyakorlatilag a kívánt (E, E)-izomer különíthető el a reakcióelegyből. A termék legfeljebb 5%-ban tartalmaz egyéb izomereket amiktől kívánt esetben önmagukban ismert módszerekkel megtisztítható. A (II) képletű kiindulási vegyület ismert, és az irodalomban leírt eljárásokkal (pl. Gazz. Chim. ital. 91, 326—48 (1961) állítható elő. Hidroxilamin-sók (szulfát, hidroklorid) a kereskedelemből beszerezhetők. A 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on reagáltatását a hidroxilamin-sóból (célszerűen szulfátból vagy hidrokloridból) „in situ” keletkező hidroxilaminnal vizes és/vagy vizes alkoholos közegben végezzük. Erre a célra olyan, egyenes vagy elágazó láncú alifás alkoholok alkalmazhatók, amelyek vízzel korlátlanul elegyednek. Ilyenek pl. a metil-alkohol, etil-alkohol, n-propil-alkohol, izopropil-alkohol. Előnyösen alkohol és víz elegyében játszatjuk le a reakciót, célszerűen ezek (50—98) : (2—50) részarányú elegyét alkalmazzuk. A reakció lejátszódása után víz (jég) vagy alkohol hozzáadásával állítjuk be az alkoholkoncentrációt 40—60%-ra, előnyösen kb. 50%-ra. A reakciót bázis jelenlétében hajtjuk végre. Erre a célra szerves bázisok (piridin vagy piridin-bázisok, azaz 2,-3- és 4-pikolinok keveréke, illetve lutidin) vagy szervetlen bázisok (alkálifém-hidroxidok, -karbonátok vagy -hidrogén-karbonátok) alkalmazhatók. A reakcióhőmérsékletet tág intervallumban változtathatjuk anélkül, hogy ez a termelést számottevően befolyásolná. Általában 20 és 90 °C között, előnyösen 75— 85 °C között dolgozunk. Az előállított 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on (E)-oxim sztereokémiái tisztasága függ az alkalmazott 2-(E)fenilmetilén-cikloheptán-l-on sztereokémiái tisztaságától. Ha ugyanis ez utóbbi vegyületet nagyobb mennyiségű 2-(Z)-izomerje szennyezi, a lehetséges izomer-szenynyezések száma megkétszereződik, és a kapott termék szennyezettsége az általunk megadott limitetet meghaladhatja. Amennyiben különlegesen tiszta termékre van szükség, akkor a reakció során keletkező nyers terméket önmagukban ismert módszerekkel (pl. oszlopkromatografálás, desztillálás, zónás olvasztás, kristályosítás petroléterből vagy etanolból) tisztíthatjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbi példákkal szemléltetjük anélkül, hogy találmányunkat a példákra korlátoznánk: 1. példa 20 g (0,1 mól) 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on-t és 7,65 g (0,11 mól) hidroxilamin-hidrokloridot 100 cm3 96%-os etil-alkoholban oldunk, és keverés közben 5,94 g (0,056 mól) nátrium-karbonátot adagolunk a reakcióelegyhez. Ezután forráspontig melegítjük, és a széndioxid gázfejlődés befejeztéig ezen a hőmérsékleten tartjuk. Ezt követően 98 g apróra tört jeget adagolunk a reakcióelegyhez, majd a kristályosán kiváló 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-on-l-(E)-oximot szűréssel elkülönítjük. Nyeredék: 19,8 g (92%) fehér, kristályok. O.p.: 67 °C Analízis a C14H17NO (215,29) képlet alapján: Számított: C: 78,1% H: 7,96% N: 6,5% Mért: C: 78,0% H: 8,0 % N: 6,5% NMR (CDCI3): 6,95 ppm 6,55 ppm 2,5 ppm U.V. Xmax: 258 nm; E** (258) = 740,23 2. példa: 20 g (0.1 mól) 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on 100 cm3 metil-alkohollal készült oldatához 7,64 g (0,11 mól) hidroxilamin-hidrokloridot, valamint 8,7 g (0,11 mól) piridint mérünk be. A rekacióelegyet 2 órán át szobahőmérsékleten kevertetjük, majd 100 g apróra tört jeget adagolunk hozzá. Fehér kristályos formában kiválik a 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on-(E)-oxim. Nyeredék: 16,55 g (76,97%) O.p.: 66-67 °C Analízis-adati azonosak az 1. példdánál megadottakkal. 3. példa 20 g (0,1 mól) 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on-t, 7,64 g (0,11 mól) hidroxilamin-hidrokloridot és 5,83 g (0,055 mól) nátrium-karbonátot 200 cm3 etil-alkohol — víz (1/1) elegyében reagáltatunk a rekacióelegy forráspontján, majd az elegyet intenzív keverék közben 5—10 °C közötti hőmérsékletre hűtjük. A kristályos 2-(E)fenilmetilén-cikloheptán-l-on-(E)-oximot szűréssel különítjük el a reakcióelegyből. Nyeredék: 17,65 g (82%) O.p.: 66—67 °C 4. példa 20 g (0,1 mól) 2-(E)-fenilmetilén-cikloheptán-l-on-t, 100 cm3 vizet, 8,7 g (0,11 mól) piridint és 7,64 g (0,11 mól) hidroxilamin-hidrokloridot intenzív keverés közben 80 °C- on néhány órán át kevertetjük, majd 100 cm3 etil-alkoholt adunk a reakcióelegyhez és kristályosodásig keverjük, lassú hűtés közben. Nyeredék: 15,7 g (72,92%) fehér, kristályos 2-(E)fenilmetilén-cikloheptán-l-on-(E)-oxim. O.p.: 66—67 °C. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
