185516. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biszpidin-származékok előállítására
1 185 516 Az már ismert, hogy egy sor biszpidin-származéknak aritmia szabályozó hatása van. [24 2 8 792 és 27 26 571 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságrahozatali iratok, J. Med. Chem. 20, 1668 (1977).] Most két új biszpidin-származékot találtunk, amelyek hatásukkal felülmúlják az ismerteket. A találmány tárgya az I általános képletnek megfelelő új biszpidin-származékok és fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóik előállítása — ebben a képletben R hidrogénatomot vagy aminocsoportot jelent. Mint fiziológiailag elviselhető sav jön szóba például a sósav, a kénsav, a foszforsav, az ecetsav, a malonsav, a borostyánkősav, a fumársav, a maleinsav, a citromsav, a borkősav, a tejsav és a diamidszulfonsav. A találmány szerint az I általános képletű új biszpidinszármazékokat és fiziológiailag elfogadható savval képezett sóikat úgy állítjuk elő, hogy N-monobenzil-biszpidint a II általános képletű vegyülettel — ebben a képletben R1 halogénatomot és R2 hidrogénatomot vagy nitrocsoportot jelent — reagáltatjuk, és ha R2 nitrocsoportot jelent, a kapott terméket redukáljuk; és az így kapott ve^yületet adott esetben fiziológiailag elviselhető savval altatott sójává alakítjuk. Az N-monobenzil-biszpidinnek a II általános képletű vegyületekkel történő átalakítását kivitelezhetjük nátrium-hidriddel dimetilformamidban; nátrium-hidroxiddal vízben vagy etanolban; nátrium-karbonáttal butanolban vagy amilalkoholban; kálium-karbonáttal vízben, metanolban, etanolban, izopropanolban, butanolban, amilalkoholban, acetonban, acetonitrilben, tolulban, dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban vagy tetrahidrofuránban; nátrium-metiláttal metanolban; nátrium-izopropiláttal izopropanolban; kálium-tere-butiláttal terc-butanolban, tetrahidrofúránban vagy dimetil-szulfoxidban; nátrium-amiddal toluolban vagy xilolban. A reakció legjobban sikerül nátrium-amiddal dimetil-formamidos közegben. A reakciót rendszerint szobahőmérsékleten végezzük. Az adott esetben jelenlévő nitrocsoport redukciója a legjobban katalitikus hidrogénezéssel valósítható meg. Katalizátornak különösen a platina alkalmas. Oldószerként alacsonyabb szénatomszámú alkohol, különösen az etanol jön számításba. A találmány keretébe tartozik az I általános képletű biszpidín-szármaZékokat vagy fiziológiailag elviselhető savakkal alkotott sóikat tartalmazó gyógyszerkészítmények előállítása is. Az új vegyületek szokásos módon perorális vagy parenterális (intravénás, intramuszkuláris, intraperitoneális) gyógyszerkészítményekké dolgozhatók fel. Az adagolás függ az életkortól, a beteg állapotától és testsúlyától, valamint az alkalmazás módjától. Rendszerint a napi hatóanyag adagja körülbelül 0,5—10 mg/testsúly-kg perorális adagolás és körülbelül 0,01—1,0 mg/testsúly-kg parenterális adagolás esetén. Közönséges esetben napi 1— —5 mg/kg adaggal perorális bevétel esetén és 0,02— —0,1 mg'kg parenterális adagolással kielégítő eredményeket érünk el. Az új vegyületek szokott galenikus alkalmazási formákban szilárd vagy folyadékállapotban kerülnek alkalmazásra, például mint tabletták, filmtabletták, kapszulák, por, granulátum, drazsé, végbélkúp vagy oldat. Ezeket a megszokott módon állítjuk elő. A hatóanyagokat a szokásos galenikus segédanyagokkal, például tablettakötő anyagokkal, töltőanyagokkal, konzerválószerekkel, 2 tabletta szétesést elősegítő szerekkel, lágyítókkal, térhálósítókkal, diszpergálószerekkel, emulgeátorokkal, oldószerekkel, retardálószerekkel és/vagy antioxidánsokkal dolgozhatjuk fel (1. L.G. Goodman és A. Gilman: The Pharmacological Basis of Therapeutics). Az így kapott készítmények a hatóanyagot rendszerint 0,1—99 súlyszázalékos mennyiségben tartalmazzák. \ találmány szerinti vegyületek és fiziológiailag elvise hető savakkal képezett sóik erős antiaritmiás hatásúak, és ezért különösen alkalmasak szívritmuszavarok gyógyszeres kezelésére. \ találmány tárgyát képező vegyületek antiaritmiás hatá: át hím tengerimalacok izolált bal pitvarán határoztuk meg (törzs: Pirbright white, súly: 350—450 g). Egy szervfürdőben (térfogata 125 ml) — amely Carbon-telített Tyrode-oldat (pH: 7,4, hőmérséklet: 32 °C) — szjszpendált pitvarokat 1,0 g súllyal előterheltünk, és 1 Tz-es alapritmusú négyszögimpulzussal és megkétszerezett ingerküszöb-értékekkel (Rheobasis 0,2—1,4 V, Chromaxia: 0,3—0,5 msec) serkentettük. Az antiaritmiás hatásosság kritériumaként automatikus folyamatos frekvencia emeléssel azt a frekvenciát (Hz) határoztuk m eg. amelynél minden ingert egy kontrakció követ (maximális folyamatfrekvencia, MFF). A hatóanyag koncentráció (mg/1) logaritmusa és a maximális folyamat frekvencia relatív csökkenése (A%) között fennálló lineáris összefüggésből azt a koncentrációt számítottuk ki, anely az MFF 50%-ra csökkenését idézi elő (EC 50%). A továbbiakban a kontrakció-amplitúdó (A) relatív változása és a koncentráció (mg/1) logaritmusa között fennálló lineáris összefüggésből a negatív inotróp hatás mértékére vonatkozó koncentrációt számítottuk ki, amely a kontrakció amplitúdójának 25%-ra csökkenését okozza (EC 25%). Ezen túlmenően az új anyagok aritmiás hatását hím patkányokon (törzs: Sprague Dawley, súly: 200—230 g) s; ájon át történő adagolással határoztuk meg. 45 perccel a:: anyag beadása után az állatokat tiobutabarbital-riátriummal (100 mg/kg i.p.) elkábítottuk. Aritmia okozó anyagként az akonitin szolgált, amelyet 60 perccel az aayag alkalmazása után intravénásán juttattunk be. (Adagrlási sebesség 0,005 mg/kg x perc). A kezeletlen állati 'knál (N = 52) 2 «75 ± 0,07 perc után az EKG-ban aritmia lépett fel, amelynek kezdete az aritmia gátló anyag adagjának nagyságától függően késleltethető. A vizsgálati anyag log adagolás (mg/kg) és az akonitin infúzió időt; rtam relatív meghosszabbítása (%) között fennálló lineáris összefüggésből azt az anyagmennyiséget határozzuk meg, amely az infúzió időtartamát 50%-kai meghosszabbítja (ED 50%). Továbbá meghatároztuk azt az anyagmennyiséget, a nelynél a toxikus tünetek (változások az EKG-ban, cianázis, görcsök) lépnek fel. Az adagolás mértékéül ezért a' akut toxikus adag és az antiaritmiás ED 50% hányadost szolgál. Az új vegyületek további jellemzéséhez megvizsgáltak, hogy vajon az antiaritmiás tulajdonságok mellett kimutathatók-e sima izomzat élénkítő hatások, amelyek nem kívánt mellékhatásokhoz vezethetnek (vérnyomásnövekedés, méhstimuláció). Carbon-telített Krebs—Henseleit-oldatban, mint szevf irdőben (37 °C) szuszpendált patkány aorta spirál kötegek segítségével azt a koncentrációt (mól/1) határoztuk 2 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
