185505. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3-halogén-(2S)-metil-propionsav-klorid előállítására
1 195 505 2 lb. 3-Bróm-(2S)-metil-propionsav-klorid-[D-(—)-treo- 2-ammónium-3-(4-nitrofenil)-l,3-propándiol]: 15,2 g (0,04 mól) az la. pont szerint nyert 3-bróm(2S)-metil-propionsav-sót 80 ml 1,2-diklóretánban szuszpendálunk, a szuszpenzióhoz keverés közben 4 g vízmentes magnéziumszulfátot és 4 ml tömény sósavat mérünk. Félórai keverés után a szilárd anyagot szűrjük, a diklór-etános szűrlethez 11,9 g (0,10 mól) tionilkloridot adunk, majd 1,5 óra hosszat forraljuk visszafolyató hűtő alatt. A gázfejlődés megszűnése után a tionilklorid és az oldószer feleslegét lepároljuk, és a maradékot vákuumban frakcionáltan desztilláljuk. Ily módon 5,9 g (80%) 3-bróm-(2S)-metil-propionsav-kloridot kapunk, forráspontja 80—83 °C 40 Hgmm-en, fajlagos forgatóképessége (a“ ) = —6,1° (c = —6,1 0 (c = 2; CH2C12). 2. példa 66,8 g (0,4 mól) 3-bróm-2-metil-propionsav 500 ml 1,2-diklór-etánnal készült oldatába beadagolunk 42,4 g (0,2 mól) L-(+)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiolt, majd 72 óra hosszat szobahőfokon keverjük. A kivált 3-bróm-(2R)-metil-propionsav-[L-(+)-treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol]-sót szűrjük, 30—50 ml 1,2-diklóretánnal mossuk és szárítjuk. Súlya 64,4 g (85%4, olvadáspontja 100—103 °C, fajlagos forgatóképessége (aTM) = +19,8°. A diklóretános szűrletet ismét keverős készülékbe viszszük, az oldathoz 28,9 g (0,24 mól) tionilkloridot adunk, majd a gázfejlődés megszűntéig melegítjük. Az oldószert és a tionilklorid felesleget lepároljuk. Maradékként 48,3 g sötét olajat kapunk, amelyet vákuumban frakcionáltan desztillálunk. 29,6 g (80%) súlyú, 45 Hgmm nyomáson 83—85 °C-on forró, és (a“) = = —4,7° (c = 2; CH2C13) fajlagos forgatóképességű 3-bróm-(2S)-metil-propionsav-kloridot kapunk. A rezolválásnál kapott 64,4 g 100—103 °C olvadáspontú 3-bróm-(2R)-metil-propionsav-[L-(+)-treo-2-(4-nitrofenil)-l,3-propándiol]-sót 65 ml vízben oldjuk, az oldathoz szobahőfokon keverés közben 40 ml tömény vizes ammóniumhidroxid-oldatot csepegtetünk, a kivált kristályos L-(+)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiolt szűrjük, kevés vízzel mossuk, majd szárítjuk. Kitermelés: 35,5 g (98,5%), o.p.: 158-162 °, «) =+28,10 (c = 5; 1 n sósavoldatban). A rezolválószer regenerálását úgy is elvégezhetjük, hogy oldószerként víz helyett víz és etanol 1:1 arányú elegyét alkalmazzuk, egyébként a fentiek szerint járunk el. Kitermelés: 35,1 g (97,4%) L-(+)-treo-2-amino-3-(4-nitrofenil)-l,3-propándiol. O.p.: 159-162 °C, (aß0) = +28,4 ° (c = 5; 1 n sósavoldatban). 3. példa Az 1. példa la. pontja szerint járunk el, azzal a módosítással, hogy a sóképzésnél oldószerként 2-propanolt alkalmazunk. Dy módon 66%-os termeléssel kapunk 107-110 °C-on olvadó és (ag>) = —19,2° (c = 5; víz) fajlagos forgatóképességű 3-bróm-(2S)-metilpropionsav|T>-(—)-treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol]-sót. A továbbiakban az 1. példa lb. pontja szerint járunk el. 4. példa A sóképzést az 1. példa la. pontjában leírtak szerint végezzük, azzal a különbséggel, hogy oldószerként 1.1.2- triklóretilént alkalmazunk. Dy módon 107—109 °C-on olvadó, és (aTM) = —19,0° (c = 5; víz) fajlagos forgatóképességű 3-bróm-(2S)-metil-propionsav-[D-(—)treo-2-ammónium-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol]-sót kapunk. A továbbiakban az 1. példa lb. pontja szerint járunk el. 5. példa Az 1. példa la. és lb. pontjában leírtak szerint járunk el, azzal a különbséggel, hogy a savkloridképzést 1.1.2- triklóretilénben végezzük. Ily módon 84%-os termeléssel jutunk (a“) = —5,9° (c = 2; CH2C12) fajlagos forgatóképességű 3-bróm-(2S)-metil-propionsavkloridhoz. SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 3-halogén-(2S)-metil-propionsav-klorid előállítására, ahol a halogénatom bróm- vagy klóratom, azzal jellemezve, hogy racém 3-halogén-2-metil-propionsavat, ahol a halogénatom bróm- vagy klóratom, L(+)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiollal vagy D-(—)-treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiollal rezolválunk, és a kapott 3-halogén-(2S)-metilpropionsavat tionilkloriddal reagállatjuk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rezolválást 0,5—1,0 mólekvivalens mennyiségű L-(+)-treo-2-amino-3-(4-nitrofenil)-1,3-propándiollal vagy D-(—)-treo-2-amino-3- (4-nitro-fenil)-l,3-propándiollal végezzük. 3. A 2. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a rezolválást 0,5—0,6 mólekvivalens mennyiségű L-(+)-trer ?,-amino-3-(4-nitrofenil)-l,3-propándiollal végezzük. 4. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a 3-halogén-(2S)-metilpropionsav és a tionilklorid reakcióját L-(+)treo-2-amino-3-(4-nitro-fenil)-l,3-propándiol jelenlétében végezzük. 5. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja, azzal jellemezve, hogy a racém 3-halogén-2-metilpropionsav rezolválását 0,5—0,6 mólekvivalens mennyiségű L-(+)-treo-2-amino-3-(4-n:itro-fenil)-l,3-propándiollal végezzük, és a 3-halogén-(2S)-metil-propionsavat az előállítási reakcióselegyében — a kivált 3-halogén-(2S)-metil-propionsav-[L-(+)-treo-2-ammónium-3- (4-nitro-fenil)-l,3-propándiol]-só szűrése után — reagáltatjuk tionilkloriddal. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 (Ábra nélkül) 3
