185441. lajstromszámú szabadalom • Eljárás az androsztán- és ösztránsorhoz tartalmazó új 17-amino-16-hidroxi-szteroidok és származékok előállítására
185 441 2 XXIII. példa c) 17(3-Meti!acetamido-ösztra-l ,3,5(10)-íriér>-3,16a-diol-3-benzoát 13,1 g 17(3 -metilacetamido-ösztra-1,3,5(10)-trién-3,16a-diolt 260 ml 2 n vizes nátriumhidroxid-oldatban, 260 ml acetonbar. és 260 ml vízben oldunk. 6,5 ml benzoilkloridot adunk hozzá és az elegye! 10 percig intenzíven keverjük, majd 6,5 ml benzoilkloridot adunk hozzá és az elegyet további 10 percig intenzíven keverjük. 5 ml víz hozzáadására a termék kicsapódik, melyet leszűrünk, vízzel mosunk és diklórmetánban feloldunk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után 6,8 g fehér habszerű terméket kapunk, melyet diklórmetán, éter és könnyű petróleum elegyéből átkristályosítva 6,0 g szennyezett termék keletkezik. A vizes anyalúgok megsavanyítása 7,8 g nem reagált kiindulási anyagot eredményez, melyet a fenti módon kezelve további 7,3 g nyers terméket kapunk. Az összeöntött termékeket diklórmetán és éter elegyéből átkristályosítva 4,68 g (27 %) 17ß-metilacetamido-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-3-benzoátok izomerelegyét kapjuk. d) 3-Hidroxi-17(3-metilacetamido-ösztra-l ,3,5( 10)-trién-16-on-benzoát 4,6 g 17(3-metilacetamido-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16a-diol-3-benzoátot 46 ml jégecetben feloldunk és 6,82 ml (1,1 gatom) Kiliani-reagenst adunk hozzá. Az elegyet 45 percig szobahőmérsékleten keverjük (a termék 15 perc múiva csapódik ki) és 500 ml vizet adunk hozzá. A terméket leszűrjük, vízzel mossuk és diklórmetánban feloldjuk. A diklórmetános oldatot vízzel mossuk, nátriumszulfát felett szárítjuk és bepárlás után 6,4 g sárga gumit kapunk. Az elegyet diklórmetánból átkristályosítva 3,69 g nyers terméket kapunk, melyet diklórmetánban ismét feloldunk és 100 g alumíniumoxid-oszlopon keresztül szűrünk. Diklórmetánnal eluálva 2,88 g (63 %) 3-hídroxi-17j3-metilacetamido-ösztra-l,3,5(lQ)-trién-16- -on-benzoátot kapunk prizmák formájában. Op.: 169— 171 °C [a]o = —182° (c = 1,0 kloroformban). e) 17(3-Metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16(3-diol és hidrokloridja 2,5 g 3-hidroxi-17(3-metilacetamido-ö$ztra-l,3,5(10)-trién-16-on-benzoátot 25 ml metanolban szuszpendálunk és 10 °C alá lehűtünk. 3,85 g nátriumbórhidridet adunk a kevert szuszpenzióhoz részletekben és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 1 óráig keverjük. 250 ml vizet adunk hozzá és a kicsapódott terméket leszűrjük és vízzel mossuk. A nyers terméket 50 ml etanol és 5 ml 10 n vizes káliumhidroxid-oldat elegyében feloldjuk és visszafolyató hűtő alatt 2 óráig melegítjük. Az elegyhez 500 ml vizet adunk, majd 2 n sósavoldattal megsavanyítjuk. 5 % vizes nátriumkarbonát-oldat adagolása után a nyers terméket kapjuk, melyet leszűrünk, vízzel mossuk és metanolban szuszpendáljuk. A szuszpenziót melegítjük és étert adunk hozzá. Ily módon 1,22 g (72 %) tiszta 17/3-metilamino-ösztra-l ,3,5( 10)-ti ién-3,16j3-diolt kapunk amorf termék formájában, amely bomlás közben 300 °C felett olvad. [a]D = +45° (c = 0,7 dimetilszulfoxidban). A hidrokloridot a szokott módon prizmák formájában kapjuk. Op.: 300 °C felett (bomlik). 1 a) 3,16(3-bisz(acetil-oxi)-ösztra-1,3,5(10)-trién-l 7-on 15 g ólomtetraacetátot adunk 10 g ösztra-1,3,5(10)-16-tetraén-3,17-diol-diacetát 200 ml ecetsavval és 10 ml ecetsavanhidriddel készített oldatához, szobahőmérsékleten az elegyet 21 óráig rázzuk. Az oldatot csökkentett nyomáson bepároljuk, toluolt adunk hozzá és az oidhatat'an ólomtetraacetátot leszűrjük. A szűrletet telített káliumhidrogén-karbonát-oldattal, majd vízzel egymás után mossuk, majd magnéziumszulfát felett szárítjuk. 9,6 g sárga gumiszerű terméket kapunk bepárlás után. A termék toluolos oldatát 250 g szilikagélen kromatografáljuk. Toluol és éter 9:1 arányú elegyével eluálva a kapott frakciót éterből kristályosítjuk. 4,6 g 3,16(3- -bisz(aceűl-oxi)-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont kapunk prizmák formájában. Op. 144-148 °C. b) 17/j-Metilamino-ösztra-1,3,5( 10)-trién-3,16(3-diol-hidrokloríd 510 ml 33 súly%-os etanolos metilamin-oldatot 5 °C-ra lehűtünk jeges-vizes fürdőn. A hűtőfürdőt eltávolítjuk és 51 g 3,16j3-bisz(acetil-oxi)-ösztra-l,3,5(10)-trién-17-ont adunk a kevert oldathoz. Az oldatot 30 percig keverjük, lehűljük 0 °C-ra és részletekben 25,5 g nátriumbórhidridet adunk hozzá. A szuszpenziót 2,5 óráig szobahőmérsékleten keverjük, majd vizet adunk hozzá és a kevert elegyet ledesztilláljuk. Ily módon a metilamint és az etanol nagy részét eltávolítjuk. A maradékot 5 n sósavval megsavanyítjuk, majd addig adagolunk hozzá szilárd nátriumkarbonátot, amíg az elegy lúgossá nem válik. A kicsapódott terméket leszűrjük, vízzel mossuk és vákuumban szárítjuk. 25,6 g terméket kapunk. 19 g fenti termék 12 ml metanollal készített oldatához sósavgáz 250 ml metanollal készített telített oldatát adjuk és az oldatot 1 literre bepároljuk. Lehűtve 11,7 g 17(3-metil -amino-ösztra-1,3,5( 10) - trién-3,16/3-diol-hidrokloridot kapunk prizmák formájában. Op.: 300 °C felett (bomlik). e) d 1 -17(3-Metilamino-ösztra-l ,3,5(10)-trién-3,16(3- -diol-hidroklorid A. XXlIIa) és b) példa szerinti eljárással dl-ösztra-1,3, 5(10)16-tetraén-3,17-dioI-diacetátból a cím szerinti vegyületet kapjuk. XXIV. példa t) 17j3-Metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diol-(Z)-2-buténdioát (1:1) (só) 130 g 17/3-metilamino-ösztra-l,3,5(10)-trién-3,16a-diclt feloldunk 13 liter metanolban és az oldatot leszűrve a szennyeződéseket eltávolítjuk. 50 g maleinsavat 800 ml metanolban oldva hozzáadunk a fenti oldathoz és a kapott oldatot csökkentett nyomáson koncentráljuk A kapott oldatot 18 g csontszénnel visszafolyató hűtő alatt melegítjük, dikalit szűrőn keresztül leszűrjük és továbbtöményítjük. Éter hozzáadása hatására tiszta 17(3 metilamino-ösztra - 1,3,5(10)-trién-3,16a-diol-(Z)-2-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 11
