185437. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új 8alfa-ösztra- 1,3,5(10)-trién-származékok és az azokat tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására
1 185 437 2 [(8) képlet - ahol R, = hidrogénatom, R2 = hidroxilcsoport, R3 = etilcsoport] 2 g (7,6 mmól) trifenil-foszfin, 1,06 g (0,152 mól) lítium és 100 ml vízmentes tetrahidrofurán elegyét nitrogén-áramban szobahőmérsékleten addig keverjük, amíg a lítium fel nem oldódik (kb. 2 óra hosszat). Ezután 3 g (10 mmói) Vd) példa szerinti 1-metoxi-izomert és 7,5 ml tetrametil-etilén-diamint adunk hozzá. A kapott elegyet 5 óra hosszat melegítjük visszafolyató hűtő alatt, majd vizet adunk hozzá és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumokat telített konyhasó-oldattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk és koncentráljuk. A maradékot 100 g szilikagdlen kromatografáljuk, hexán és elilacetát 95:5 arányú elegyével eluáljuk. 3 g cím szerinti terméket kapunk. Hexánból átkristályosítva a tiszta végterméket kapjuk, amely 140-142 °C-on olvad. IX. példa d 1 -11 a-etil-1 -hidroxi-8a-ösztra-1,3,5( 10)-trién-l 7 -on-benzoát [(1) képlet - ahol Rt = hidrogénatom, R2 = benzoiloxi-csoport, R3 betűcsoport, R4 = oxigénatom] 3 g VIII. példa szerinti terméket feloldunk 100 ml vízmentes piridinben és 0 °C-on 7 g (5 ekvivalens) benzoil-kloriddal kezeljük. A reakcióelegyet 2 óra múlva 0 °C-on vízbe öntjük és éterrel extraháljuk. Az extraktumokat 2 n sósavval, vízzel, majd telített nátrium-hidrogén-karbonát-oídattal mossuk és vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk. Koncentrálás után a terméket a 11a) példában leírt módon epoxidáljuk, majd bór-trifiuorid-éteráttal kezeljük. A Ilb) példában leírt módon feldolgozzuk. 665 mg (16 %) tiszta 17-keton-l-benzoátot kapunk. A", példa dl -1 la-etil-8a-ösztra-1,3,5(10)-trién-l ,17/3-diol A IX. példa szerinti 17-keton-l-benzoátot lítium-alumínium-anhidriddel kezeljük a Ili. példában leírt módon. Kloroform és hexán elegyéből kristályosítva tiszta 1,17/3- -diolt kapunk 68 %-os termeléssel, op.: 155—157 C. XI. példa dl-l-hidroxi-lla-metil-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17--on-benzoát [(1) képlet — ahol Rj = hidrogénatom, R2 = benzoiloxi-csopott, R3 = metilcsoport, R4 = oxigénatom] Az le) példa szerinti 1-metoxi-izomert a Vili. és IX. példákban leírt módon a cím szerinti benzoáttá reagáltatjuk, termelés 18 %, op.: 138-139 °C. XII. példa d 1 -11 a-metil-8a-ösztra-1,3,5(10)-trién-l ,17(3-diói [(1) képlet - ahol R] = hidrogénatom, R2 = hidroxilcsoport, R3 = metilcsoport, R4 = H((30H)] A XI. példa szerinti 17-kelon-l -benzoálot a III. példában leírt módon lítium-alumínium-hidriddel kezeljük. Éterből történő álkristályosítás után a tiszta dióit 72 %-os termeléssel, op.: 212-213 °C. XIII. példa dl-3-hidroxi-lla-metil-8a-ösztra-l,3,5(10)-trién-17--on-benzoát [(1) képlet - ahol Rí = benzoiloxi-csoport, R2 = hidrogénatom, R3 = metilcsoport, R4 = oxigénatom] Az le) példa szerinti 3-metoxi-izomert a VIII. és IX. példákban leírt módon reagáltatjuk és így 17-keton-3- -benzoátoí kapunk, amely 206—207 °C-on olvad, termelés: 16%. XIV. példa dl-17a-etinil-l la-metil-8a-ösztra-l,3,5(10)-lrién-3,170-dioI [(1) képlet - ahol Rj = hidroxilcsoport, R2 = hidrogénatom, R3 = metilcsoport, R4 = (a-etinil) (0OH)] 1,7 g (15 mmól) kálium-tere. butilát 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenzióján keresztül 2 órán át acetilént vezetünk és előzőleg 0 °C-ra hűtjük. A XIII. példa szerint kapott 0,40 g (1 mmól) 17-ketont feloldjuk 20 ml vízmentes tetrahidrofuránban és hozzácsepegtetjük keverés közben az előző elegyhez. Az elegyet 5 óra hosszat 0-5 °C-on keverjük, mialatt az acetilént az elegyen keresztülengedjük. A reakcióelegyet vízzel keverjük és etilacetáttal extraháljuk. Az extraktumo- 1 at vízzel mossuk és vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd bepároljuk. A nyersterméket 50 g szilikagélen kromatografáljuk és hexán, valamint etilacetát 7:3 arányú elegyével eluáljuk. Etil-acetát és hexán elegyéből átkristályosítva 0,273 g 17a-etinil-terméket kapunk, amely 186-187 °C-on olvad, termelés: 88 %. XV. példa 1 la-metil-8a-ösztradiol-3-meti!-éter [(1) képlet - ahol Rj = me to xi cső port, R2 = hidrogénatom, R3 = metilcsoport, R4 = H((30H)] a) 1,5 g (5 mmól) III. példa szerinti dl-terméket 10 ml piridinben feloldunk. 3 g (20 mmól) ftálsavanhidrídet adunk hozzá és az elegyet nitrogénben 2,5 óra hosszat forraljuk, visszafolyató hűtő alatt. A reakcióelegyet lehűtjük, 250 ml 2 n sósavba öntjük és 3 óra hosszat keverjük Szobahőmérsékleten. A kapott anyagot leszívatjuk, meleg vízzel mossuk, szárítjuk és diklórmetán és metanol elegyéből átkristályosítjuk. 2,15 g hemiftalátot kapunk, amely 225-226 °C-on olvad, termelés: 96 %. b) A XVa) példa szerint kapott 2,15 g (4,8 mmól) hemiftalátot 60 ml metanolban szuszpendáljuk, majd 1,41 g (4,8 mmól) cinkonint adunk hozzá. Az elegyet 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 6
