185432. lajstromszámú szabadalom • Eljárás indén-származékok előállítására
1 185 432 2 termékeket ily módon tiszta állapotban különíthetjük el az előállítási reakcióelegyekből. A találmány szerinti eljárással szabad bázis alakjában kapott (I) általános képletű vegyületeket kívánt esetben valamely szervetlen vagy szerves savval képezett savaddíciós sóvá alakíthatjuk át, a bázisnak valamely alkalmas oldószerben a megfelelő savval való reagáltatása útján. A találmány szerinti eljárás gyakorlati kiviteli módjait közelebbről az alábbi példák szemléltetik; megjegyzendő azonban, hogy a találmány köre semmilyen szempontból sincsen ezekre a konkrét példákra korlátozva. A példákban a magmágneses rezonancia-színképre (NMR) vonatkozólag megadott adatok — amennyiben más megadva nincs - a deuterokloroformban bázis alakjában oldott vegyületek protonjainak magmágneses rezonanciáját képviselik. A 5 kémiai eltolódásokat tetrametil-szilán referencia-anyagra vonatkoztatva mértük. 1. példa 4-[3-(lH-Indenil)-metil]-piperidin (1) [4-(l-trifenil-metil)-piperidin]-karbonsav-etilészter előállítása 50 g (4-piperidin)-karbonsav-etilészter, 93,5 g trifenil-metil-klorid és 97 ml trietil-amin 500 ml kloroformmal készített oldatát szobahőmérsékleten 19 óra hosszat keveijük. Ezután az oldószert csökkentett nyomáson elpárologtartjuk és a maradékot 600 ml dietil-éterrel felvesszük; az oldhatatlan részt kiszűrjük és a szűrletet bepároljuk. Olajszerű maradékot kapunk, ezt 600 ml petroléterben oldjuk; a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 80 g [4-(l-trifenil-metil)-piperidin]-karbonsav-etilésztert kapunk, amely 151 °C-on olvad. NMR: ő: 7-7,5 ppm, az aromás gyűrű protonjai 5:4,1 ppm, -0—CH2-CH3 5: 1,2 ppm,-0-CH2—CH3 (2) [3-(l-Trifenil-meti!)-piperidin]-metanol előállítása 1,9 g lítium-alumínium-hidrid 40 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített szuszpenziójához nitrogén-légkörben hozzáadjuk 10 g [4-(l-trifenil-metil)-piperidinkarbonsav-etilészter 120 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készített oldatát. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keveijük, majd 10 ml víz és 1 ml 5 n vizes nátrium-hidroxid-oldat hozzáadása útján hidrolizáljuk a reakcióelegyet. A kapott elegyet leszűrjük és a szűrletet csökkentett nyomáson bepároljuk. Az olajszerű maradékot petroléterrel felvesszük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 9,8 g [4-(l-trifenilmetil)-piperidin]-metanolt kapunk, amely 139°C-on olvad. NMR: 5: 7—7,5 ppm, az aromás gyűrű protonjai ő : 34, ppm, -CH2 -OH (3) 4-(p-Tolilszulfoniloxi-metil)-l-trifenil)-metil-piperidin előállítása 4 g [4-(l trifenil-metil)-piperidin]-metanol 95 ml piri-dinnei készített oldatához 0 °C hőmérsékleten 9,6 g p-metil-fenilszulfonil-kloridot adunk. Az elegyet szobahőmérsékleten 3 óra hosszat keverjük, majd 75 ml abszolút etanolt tartalmazó 1 liter vízbe öntjük. Az elegyet 2 óra hosszat keverjük, majd a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük, vízzel mossuk és kloroformban oldjuk. A szerves oldószeres fázist vízzel mossuk, vízmentes nátrium-szulfáttal szárítjuk és csökkentett nyomáson bepároljuk. A kapott olajszerű maradékot petroléterrel felvesszük és a képződött csapadékot szűréssel elkülönítjük. Ily módon 10 g 4-(p-tolilszulfoniloxi-metil)-l-trifenil)-metil-piperidint kapunk, amely 192 °C-on olvad. NMR: 6: 7-7,5 ppm, (XHIa) és (XlIIb) csoportok 5: 7,7 ppm, (XIIIc) csoport 5: 3,9 ppm, -CH2 -O- csoport 6:2,4 ppm, (XlIId) csoport (4) 4 [3-( 1 H-Indenil)-metil ]-piperidin előállítása 10,5 g indén 100 ml tetrahidrofuránnal készített és 0 °C hőmérsékletre hűtött oldatához nitrogén-légkörben cseppenként, 30 perc alatt hozzáadunk 48 ml 2 mólos hexános butil-lítium-oldatot. A hozzáadás befejezése után a reakcióelegyet 2 óra hosszat keverjük szobahőmérsékleten, majd lehűtjük 0 °C-ra. Ezen a hőmérsékleten 30,8 g l-trifenil-metil4-(p-tolilszulfoniloxi-metil)-piperidin 180 ml tetrahidrofuránnal készített oldatát adjuk hozzá 1 óra alatt. A hozzáadás befejezése után 50 ml vizet adunk az elegyhez, a tetrahidrofuránt csökkentett nyomáson elpárologtartjuk és a maradékot 300 ml dietil-éterrel extraháljuk. Az éteres fázist elkülönítjük, vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk és be pároljuk. A kapott 30 g maradékot 300 ml etanol és 150 ml 5 n vizes sósavoldat elegyében oldjuk. Az oldatot másfél óra hosszat 45 °C hőmérsékleten tartjuk, majd az etanolt csökkentett nyomáson elpárologtatjuk. A visszamaradó vizes fázist 200-200 ml dietil-éterrel háromszor extraháljuk, majd nátrium-hidroxiddal 9 pH-értékre állítjuk be. Az ennek hatására kiváló olajat etil-acetáttal extraháljuk. Az etil-acetátos fázist elkülönítjük és vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, majd bepároljuk. A kapott 9,5 g olajszerű maradékot egy 300 g szilícium-dioxidot tartalmazó oszlopra visszük, majd kloroform és dietil-amin 90:10 arányú elegyével eluálunk. Ily módon 5,6 g 4-[3-(lH-indenil)-metil]-piperidint kapunk; ezt a terméket acetonos sósavoldattal kezeljük és így 6 g 4-[3-(lH-indenil)-metil]-piperidin-hidrokloridot kapunk, amely 233 °C-on olvad. 2. példa 4-<2-[3-(lH-Indenil)]-etil>-piperídin (1 ) [4-(l -trifenil-metil)-piperidin]-ecetsav-metil-észter 80 g (4-piperidin)-ecetsav-metilészter-hidroklorid, 142 g trifenil-metil-klorid és 200 ml trietil-amin elegy ét 1 liter kloroformban az 1. példa első részében leírt módon reagáltatjuk; a reakcióelegynek a leírt módon történő feldolgozása után 131 g 4-(l-trifeniI-metil)-5 1C 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
