185430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-klór- vagy 6-bróm- 1,2-dihidro- 3H-pirrolo [1,2-a]pirrol- 1-karbonsav-származékok előállítására
185 430 4 089 969, 4 097 579 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Az 5-alkilszulfinii- és 5-(alkilszuIfonil-benzoil)-6 klórvagy -6-bróm-l ,2-dihidro-3H-porroío[l ,2--alpirrol-l-karbonsav-származékok a 2) reakcióvázlat szerinti módon is g előállíthatok. Eszerint a reakcióvázlat szerint az 1) reakcióvázlat szerint előállított 5-(alkiltio-benzoil)-6-klór- illetve -6- -brőm-1,2-dihidro-3H-pirrolo[ 1,2—a]pirrol-l-karbonsavszármazékot megfelelő oxidációs módszerrel a megfelelő ^ alkilszulfmil benzoil-származékká alakítjuk. Az 5-(alkiltio-benzoil)-származékot például úgy alakítjuk a megfelelő 5-alkilszulfinil-benzoíl-származékká, hogy megfelelő oxidálószerrel kezeljük —10 °C és mintegy —20 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen 0 °C hőmérsékleten. 15 Megfelelő oxidálószerek például a nátrium-perjodát, a m-klór-perbenzoesav, a cérium-ammÓRium-nitrát, a hidrogén-peroxid-tartalmú szelén-dioxid. Általában az alkalmazott alkiltio-benzoil-származékkal azonos moláris mennyiségű oxidálószert alkalmazunk. A reakció általá- 20 ban 24 óra alatt befejeződik. Az 5-(alkiltio-benzoil)-származékoknak a megfelelő 5-(alkilszulfonil)-benzoil-származékokká történő átalakításához oxidálószereket, mint például m-klór-perbenzoe savat, perftálsavat, perecetsavat alkalmazunk. A reakció 25 —10 °C és +10 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen -5 °C és 0 °C közötti hőmérsékleten megy végbe. Az oxidálószert általában az 5-alkütio-benzoil-származékra számítva kétszeres moláris mennyiségben alkalmazzuk. Az 5-(alkilszulfinil)- és az 5-(alkilszulfonil)-származé- 3Q kokat kívánt esetben bármilyen elválasztási vagy tisztítási módszerrel, például extrakcióval, szűréssel, bepárlással, desztillációval, kristályosítással, vékonyrétegkromatográfiásan, oszlopkromatográfiásan, nagynyomású folyadékkromatográfiásán vagy ezek kombinációjával izo- 35 lálhatjuk. Megfelelő elválasztási illetve tisztítási eljárásokat ismertet példáula4 087 539,4 089 969,4 097 579 számú Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírás. Természetesen ezzel egyenértékű- elválasztási és izolálási módszerek is alkalmazhatók. 40 A találmány szerinti (A) általános képletű vegyületek - az (A) általános képletben Y és L jelentése a már megadott - és gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus észterei és sói hatásos gyulladásgátló, fájdalomcsillapító, lázcsillapító, érgörcsgátló (például 45 migrén ellen), trombocita-aggregációt gátló, fibrinolitikus és simaizom-görcsoldó (például dysmenorhea kezelésére) szerek. A vegyületek mind a megelőzésben, mind a gyógyításban alkalmazhatók. A találmány szerinti vegyületeket tartalmazó készít- 50 mények alkalmazhatók tehát gyulladások és/vagy fájdalom csillapítására. így például kezelhetők a vázizomzat, a porc és egyéb szövetek gyulladásos megbetegedései, mint például a reuma, zúzódások, repedések, izületi gyulladás, csonttörés, post-traumás állapot, a baktériu- 55 mos fertőzés következtében fellépő gyulladások, a köszvény. Az előnyös találmány szerinti vegyületek jobb gyulladásgátló hatással rendelkeznek mint az ismert gyulladásgátlószerek. Gyulladás alatt értjük a gyulladással kapcsolatban fellépő fájdalmat és lázat is. A talál- qq mány szerinti vegyületek képesek ezeknek a tüneteknek csakúgy, mint magának a gyulladásnak az enyhítésére. A találmány szerinti vegyületek olyan fájdalom kezelésére is alkalmasak, amelyek nem feltétlenül gyulladással 65 kapcsolatosak, például a migrén vagy műtétek utáni fájdalom. Kisállatszűrővizsgálatokat végeztünk a gyulladásgátló hatás meghatározására, mégpedig patkányokon a carrageen in által indukált nrancsgyuiladás Winter és társai (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 111, 544-547 (1962)) szerinti vizsgálatával, valamint a gyapotpellet-granuloma Mekr és társai -(Experientaó, 469—471 (1950)) szerinti vizsgálataival. Bizonyos esetekben a gyulladásgátló hatás a Pearson (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 91, 95-101 (1956)) szerinti adjuváns arthritis vizsgálattal is meghatározható. In vitro vizsgálatok, például Dayer és társai (J. Exp. Med. 145, 1399-1404 (1977)) szerint rheumatoid arthritis-ben szenvedő betegek ízületi nedvével végzett vizsgálatok is alka'masak arra, hogy megmutassák, rendelkezik-e a kérdéses vegyület gyulladásgátló hatással. A fájdalomcsillapító hatás meghatározására végzett kisállat vizsgálat például aHendershot ésForsaith(J.Pharmacrl. Exp. Ther. 125, 237-240 (1959)) szerinti egereket végzett fájdalomcsülapítási vizsgálat. A lázcsillapító hatást általában a megadottak szerint meghatározott gyulladásgátló hatással jellemezzük. A. trombocita-aggregációt gátló hatást turbidimetriás módszerrel Born (J. Physiol. (Lond) 162, 67-68 (1962)) szerint határozzuk meg. A vegyületek simaizom-görcsoldóként kifejtett hatását in vitro vizsgálatban Vickery (Prostaglandins Med. 2, 299-315 (1979)) vagy Vickery (Prostaglandins Med. 2, 225-235 (1979)) szerint határozzuk meg. A találmány szerinti (A) általános képletű vegyületeket - az (A) általános képletben Y és L jelentése a már megadott — és gyógyászati szempontból elfogadható nerr-toxikus észtereiket és sóikat . gyulladások, fájdalom és láz kezelésére és megelőzésére általánosan alkalmazott gyógyszerekkel azonos módon adagoljuk. Az adagolás történhet például orálisan, parenterálisan vagy topikusan szilárd, fél-szilárd vagy folyékony adagolási formákban, például tabletták, kúpok, pilulák. kapszulák, porok, oldatok, szuszpenziók, emulziók, krémek, aeroszolok, kenőcsök formájában, előnyösen egyszeri adagot tartilmazó adagolási formákban. A kompozíciók ismert gyógyászati hordozóanyagokat vagy kötőanyagokat és valamilyen (A) általános képletű - az (A) általános képletben A és L jelentése a már megadott - hatóanyagot, ennek gyógyászati szempontból elfogadható, nem-toxikus észterét vagy sóját tartalmazzák, ezen kívül tartalmazhatnak más gyógyszeripari segédanyagot, hordozóanyagot, adjuvánst is. A találmány szerinti készítményeket előnyösen orálisa 1 adagoljuk a betegség fokától függő napi adagolásban. A napi adag általában 0,02—20 mg/kg testsúly (A) általános képletű — az (A) általános képletben Y és L jelentése a már megadott - hatóanyag, ennek gyógyásza* i szempontból elfogadható, nem-toxikus észtere vagy sója. Legtöbb esetben a napi adag 0,05—2 mg/kg testsúly. így például egy 70 kg súlyú ember napi adagja 1,4-1400 mg, előnyösen 3,5-140 mg. Az orális adagolás céljára készített gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus kompozíciót az általánosan alkalmazott kötőanyagokkal, mint például gyógyászati minőségű mannittai, laktózzal, keményítővel, magnéziu n-szlearáttal, nátrium-szacharinnal, talkummal, cellulózzal. glükózzal, zselatinnal, szukrözzal, magnézium-karbonáttal keverjük össze. Ezeket a kompozíciókat olda5
