185430. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-klór- vagy 6-bróm- 1,2-dihidro- 3H-pirrolo [1,2-a]pirrol- 1-karbonsav-származékok előállítására
1 185 430 2-diaminból, gíükóz-aminból, metil-glükaminból, teobrominból, purinból, piperazinból, piperidinből, N-etil-piperidinből és poliamin-gyantákból származó sók. Különösen előnyös szerves, nem-toxikus bázisok az izopropil-amin, a dietil-amin, az etanol-amin, a piperidin, a tro- 5 metamin, a diciklohexil-amin, a kolin és a koffein. Az 1—4 szénatomos alkilcsoportok például a metil-, az etil-, a propil-, az izopropil-, a butilcsoport. Az 1-4 szénatomos alkoxicsoportok például a metoxi-, az etoxi-, a propoxi-, az izopropoxi- és a butoxicsoport. A talál-1 q mány szerinti vegyületek 1-karbonsav-származékok és a gyűrűrendszer számozása a (XIII) általános képletnél megadottnak felel meg. így például az olyan (A) általános képletű vegyület, ahol L jelentése hidrogénatom és Y jelentése klóratom, neve 5-benzoil-6-klór-l,2-dihidro-15 -3H-pirrolo[l,2-a]pirrol-l-karbonsav. A vegyület metilésztere a metil-5-benzoil-ó-klór-l,2-dihidro-2H-pírrolo[ 1,2-a]pirrol-l -karboxilát. A találmány szerinti új vegyületeket a 1) reakcióváz!at szerint állítjuk elő. A képletekben Árjelentése az (1B) 20 általános képletű csoport. A találmány szerinti eljárás első lépésében a (II) képletű vegyület előállításánál az (I) képletű 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránt valamilyen szerves savban eíanol-aminnal reagál tatjuk. A reakcióban az etanol-amint általában 25 a 2,5-dimetoxi-tetrahidrofuránra számítva 2— 10-szeres feleslegben alkalmazzuk és a reakciót a szerves sav, előnyösen ecetsav feleslegében hajtjuk végre. A reakciót 50—125 °C hőmérsékleten, előnyösen 110-120 °C hőmérsékleten vagy a reakcióelegy forráspontján hajt- 30 juk végre. A reakció 5—20 óra alatt fejeződik be és 115—120 °C hőmérsékleten a reakció legfeljebb 10 óráig tart. A reakciót lefolytathatjuk folyamatosan vagy szakaszosan, előnyösen szakaszosan dolgozunk. A kapott l-(2-hidroxi-etil)-pirrolt valamilyen ismert 35 módon észterezzük. így például az l-(2-hidroxi-etil),-pirrolt valamilyen erős sav, mint kénsav jelenlétében ecetsavval reagáltatjuk és a reakcióelegyet olyan mértékben melegítjük, hogy a reakció folyamán keletkező víz ledesztilláljon: A pirrolt azonban előnyösen acetilklo-40 riddal vagy ecetsavanhidriddel reagáltatjuk valamilyen megfelelő oldószerben és az acetilkloridot illetve ecetsavanhidridet moláris feleslegben alkalmazzuk. A reakció szobahőmérsékleten megy végbe és viszonylag rövid idő, legfeljebb 1—2 óra alatt befejeződik. A kapott l-(2- 45 -acetoxi-etil)-pirrolt ismert módon, például megfelelő szerves oldószerrel való extrakcióval, az oldószer lepárlásával izoláljuk és tisztítjuk és így kapjuk a kívánt (III) képletű vegyületet. A következő lépésben etoxalil-klorid vízmentes di- 50 klór-metánban készített lehűtött és kevert oldatához piridinnek vízmentes diklór-metánban készített oldatát adjuk és közben ügyelünk arra, hogy a reakcióelegy hőmérséklete -20 °C és —25 °C közötti maradjon. Az adagolás befejezése után a reakcióelegyhez közel ekvimoláris 55 mennyiségű (III) képletű l-(2-acetoxi-etil)-pirrolt adunk vízmentes diklór-metánban és közben a reakcióelegy hőmérsékletét 0 °C és —20 °C közötti hőmérsékleten tartjuk. Vízzel történő mosás, szárítás, az oldószer eltávolítása és tisztítás után kapjuk az etil-l-(2-acetoxi-etil)- 60 -pirrol-2 -gl ioxilátot. A kapott (IV) képletű glioxilátot megfelelő klórozó vagy brómozószerrel klórozzuk vagy brómozzuk. A szelektivitás növelése céljából a reakciót alacsony hőmérsékleten folytatjuk le. így tehát a (IV) képletű glioxilátot 65 — n.iután valamilyen inert, vízmentes halogénezett alkán-oldószerben, mint diklór-metánban feloldottuk — lehűtjük —50 UC, előnyösen —70 ”C hőmérsékletre. Megfelelő klórozószer a szulfuril-kiorid, míg megfelelő brómozószer a bróm. A klórozó- illetve brómozószer adagolásának befejezése után a reakcióelegyet hagyjuk szobahőn: érséklet re felmelegedni és ezalatt eltávolítjuk a szerves oldószert. A reakció befejeződése általában nem tart hosszabb ideig, mint a klórozó- illetve brómozószer beadagolása. A kapott 4-klór- illetve 4-bróm-pirrolt a többi vegyületektől ismert módon, például vékonyrétegkronatográfiásan, oszlopkromatográfiásan, gáz-folyadékkromatográfiásan vagy nagynyomású folyadékkromatogríflásan választjuk el. A kapott (V) általános képletű 4-klór- vagy 4-bróm-glioxilátot ezután a megfelelő etil-l-(2-acetoxi-etil)-pirrol-2-glikoláttá redukáljuk. Az oxo-csoport szelektív redukcióját valamilyen redukálószerrel, mint valamilyen alkálifém bórhidriddel (például kálium-bórhidriddel vagy előnyösen nátrium-bórhidriddel) végezzük metanol és víz elegyében készített oldatban. A reakció —10°C és -60 °C közötti hőmérsékleten, a 4-klór-származék esetén előnyösen mintegy —30 °C hőmérsékleten, a 4-bróm-származák cselén előnyösen mintegy —50 °C hőmérsékleten megy végbe. k következő lépésben jódot valamilyen száraz aromás szénhidrogénben, mint benzolban oldunk fel, majd inertgáz-'égkörben (például argonban) trifenil-foszfént adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez hozzáadjuk az a-hidroxi acetát-származékot és a reakciót az a-hidroxi-csoport elinűnálódásához szükséges ideig folytatjuk. A 4-klór-szánnazék esetén a reakció 5 óránál rövidebb idő alatt, általában 2,5 óra alatt megy végbe a visszafolyatási hőmérsékleten. A kapott vegyületet ismert módon izoláljuk. A kapott (VII) általános képletű vegyületet ezután a megfelelő metíl-l-(2-hidroxi-etil)-4-klór- vagy -4-bróm-pinol-2-acetátszármazékká alakítjuk úgy, hogy a (VII) általános képletű vegyületet feloldjuk vízmentes metanolban és hozzáadunk megfelelő mennyiségű 1,5-diaza-biciklo[4,3,0]non-5-én-t (DBN). A reakció általában szol ahőmérsékleten inertgáz-légkörben (nitrogén) megy végbe és 20 óránál rövidebb idő alatt befejeződik. A reakcióidő a 4-klór-származék esetén általában mintegy 6 ó a, a 4-bróm-származék esetén mintegy 18 óra. Megfelelő izolálás és tisztítás után a (VIII) általános képletű vegyületet kapjuk, amely a metil-l-(2-hidroxi-etil)-4- -klór- vagy -4-bróm-pirrol-2-acetát. A kapott (VIII) általános képletű vegyületet valamiig en tercier amin, például trietil-amin vagy piridin jelenlétében és adott esetben valamilyen ko-oldószer, például diklór-metán jelenlétében —10 °C és szobahőmérséklet közötti hőmérsékleten 10 perc és 2 óra közötti ideig metánszulfonil-kloriddal a megfelelő (IX) általános képletű mezilát-származékká észteresítjük. A (IX) álta'ános képletű vegyületet ezután acetonitriles nátrium-jodid-oldattal reagáltatjuk a reakcióelegy visszafolyatási hőmérsékletén 1 — 10 órán keresztül és így a megfelelő (X) általános képletű N-(2-jód-etil)-pirrol-származékot kapjuk. A (X) általános képletű jód-etil-pirrol-származéknak nátiium-hidriddel valamilyen megfelelő oldószerben, mint dimetil-formamidban végbemenő reakciója során a metil-1,2-dihidro-3H-6-klór- illetve -6-bróm-pirrolo[i ,2-a]pirrol-l-karboxilát-ot kapjuk. Ezt a ciklizálási 3
