185422. lajstromszámú szabadalom • Eljárás fenil-aza-cikloalkánok előállítására
1 185 422 2 portot az előzőkben leírt módon visszük be, majd a vegyületet klórgázzal vagy kénsavval kezelve XIV általános képletű vegyületek izomerelegyét kapjuk, ebből a III általános képletű vegyületet, amelyben Z klóratom vagy szulfonilcsoport, kromatografálással különítjük el. [B2] A XV általános képletű vegyületet savas körülmények között platinaoxid jelenlétében hidrogénezve egy fenil-piperidint kapunk, amelyet RfCOCl általános képletű karbonsav-kloriddal - 1-4 szénatomos alkilcsoport vagy etoxicsoport — bázis, így trietil-amin jelenlétében N-acilezve amidot kapunk, amelynek észtercsoportját enyhe savas vagy bázikus körülmények között hidrolizálva XVI általános képletű vegyülethez jutunk. Ezt a XVI általános képletű vegyületet klórhangyasavetilészterrel és trietil-aminnal, majd nátrium-aziddal reagáltatva egy karbonsav-azidot kapunk, amelyből melegítéssel jutunk a XVII általános képletű izocianáthoz. Az izocianátot forró benzilalkohol feleslegével kezelve karbamáthoz jutunk, ezt palládiumszén jelenlétében hidrogénezve képződik a XVIII általános képletű vegyület. Az olyan III általános képletű vegyületet, amelynek képletében Z aminocsoport és n értéke 2, a XVIII általános képletű vegyület amidcsoportjának vizes savval vagy bázissal való hasításával, ha N-szubsztituálatlan vegyület kívánatos, redukálással, például lítiumalumínium-hidriddel, ha R helyén 2—5 szénatomos alkilcsoportot tartalmazó vegyület kívánatos, állítjuk elő. Ha R metilcsoportot jelent, akkor az olyan XVIII általános képletű vegyületet, amelyben Rf etoxicsoport, lítiumalumíniumhidriddel kezelhetjük. Az e) eljárás kiindulási anyagai az [El], [E2], [E3], [E4], [E5], [E6] vagy [E7] reakcióvázlatokon bemutatott eljárásokkal állíthatók elő. [El] A XIX általános képletű vegyület az [Al] reakció szerint előállítható X általános képletű vegyületnek RcCOCl általános képletű savkloriddal bázis jelenlétében való N-acilezésével állítható elő. Ezután a XIX általános képletű vegyület étercsoportját bórtribromiddal felhasítva olyan IV általános képletű vegyülethez jutunk, amelynek képletében M1 és M2 -CH2-csoport és Rd hidrogénatom. Kívánt esetben a hidroxilcsoport acilezhető egy savkloriddal olyan IV általános képletű vegyületté, amelyben Rd R'CO általános képletű csoport, vagy allil- vagy bcnzilhalogcniddcl alkilezhető olyan IV általános képletű vegyületté, amelyben Rd allil- vagy benzilcsoport. [E2] Egy XX általános képletű vegyületet, amelynek képletében Ra 1-5 szénatomos alkilcsoport, I(CH2 )nCOOC2H5 általános képletű etilészterrel vagy — ha n értéke 2 — akrilsav-etilészterrel reagáltatunk bázis jelenlétében és a XXI általános képletű vegyületet kapjuk. Ha n = 1 kívánatos, akkor a XXI általános képletű vegyület a [E3] reakcióvázlat szerint készíthető. Az alkoxi-benzaldehid és a dietil-malonát reagáltatásával kapott vegyületet etanolban kálium-cianiddal reagáltatva kapjuk a XXI általános képletű vegyületet, amelyben n értéke 1. A fenti módszerekkel kapott XXI általános képletű vegyületet az [E4] reakcióvázlat szerint alakíthatjuk IV általános képletű vegyületté. A XXI általános képletű vegyületet katalizátor, így Raney-nikkcl jelenlétében hidrogénnel reagáltatva IX általános képletű vegyületet kapunk, amelynek nitrogénatomjára szubsztituenst viszünk be — kívánt esetben a végterméken — egy RX általános képletű halogeniddel. Ezután az étercsoportot bórtribromiddal felhasítva olyan IV általános képletű vegyülethez jutunk, amelyben Rd hidrogénatom, M1 —CH2- és M2 =C=0, és kívánt esetben a IV általános képletű vegyület hidroxilcsoportját 5 egy R^OCl általános képletű savkloriddal bázis jelenlétében acilezzük, vagy ha Rd allil- vagy benzilcsoport, allil- vagy benzil-halogeniddel alkilezzük. [E5] A XIV általános képletű vegyületet I(CH2)nCN általános képletű vegyülettel vagy ha n = 2 kívánatos, 10 aknlnitrillel bázis jelenlétében reagáltatva kapjuk a XXV általános képletű vegyületet. A IV általános képletű vegyületté való átalakítás — M1 =C=0 és M2 —CH2 — teljesen analóg az [E4] reakcióval. [E6] Olyan IV általános képletű vegyület, amelynek 15 képletében M1 =C=0, M2 —CH2-, M3 jelentése megegyezik R jelentésével, Rd hidrogénatom, n értéke 1 vagy 2, a VI általános képletű vegyület oxidálásával, például brómmal állítható elő. [E7] A XXI általános képletű vegyületet vizes savval 20 melegítve kapjuk a XXVI általános képletű dikarbonsavat, ezt ecetsav-anhidriddel reagáltatjuk. A kapott ciklusos anhidridet R—NH2 általános képletű aminnal melegítve XXVII általános képletű imidhez jutunk, itt az étercsoportot bórtribromiddal felhasítva olyan IV 25 általános képletű vegyületet kapunk, amelynek képletében Rd hidrogénatom, M1 és M2 =C=0 csoport, és kívánt esetben a hidroxilcsoportot acilezve olyan IV általános képletű vegyületet képzünk, amelynek képletében Rd R’CO- csoport vagy allil- vagy benzil-halogenid- 30 del alkilezve olyan IV általános képletű vegyületet kapunk, amelyben Rd allil-vagy benzilcsoport. Az f) eljárás kündulási anyagának előállítását az [F] reakcióvázlat szerint végezhetjük. Ha Y1 hídroxilcsoporttól eltérő jelentésű csoport 35 Kívánatos, akkor a megfelelő csoportot a XII képletű vegyületnek alkalmas acil-, karbamoil-, benzil- vágy allilkJoriddal bázis jelenlétében való reagáltatásával vilietjük be. Ezután a piridil-gyűrű nitrogénatomját hidrogénnalogeniddel vagy RX1 általános képletű alkil-halogenid- 40 del — X1 bróm- vagy jódatom — reagáltatva kapjuk a VII általános képletű ionos vegyületet. Az előzőkben leírt közbülső vegyületek vagy kiindulási anyagok közül több ismert. Egyes közbülső vegyületek vagy kiindulási anyagok azonban újak. Ilyen új ve- 45 gyületek a Ha általános képletű vegyületek és lehetséges savaddíciós sóik. Ebben a képletben Z3 jelentése azonos R jelentésével vagy R6CO- általános képletű csoport, amelyben R6 1-4 szénatomos alkil- vagy alkoXicsoport vagy 2-4 szénatomos alkenilcsoport, R7 1-5 szén- 50 atomos alkilcsoport, allil- vagy benzilcsoport és n értéke 1 vagy 2, azzal a feltétellel, hogy Z3 metil- és etilcsoporttól eltérő, ha n értéke 2 és R7 mctilcsoport. A találmány tárgyához tartozik az I általános képletű vegyületeket és sóikat tartalmazó gyögyszerkészítmé- 55 nyék előállítása is. A gyógyászati gyakorlatban a találmány szerinti vegyületeket rendszerint perorálisan, rektálisan vagy injekció alakjában olyan gyógys?.erkészítményként adhatjuk be, amely a hatóanyagot szabad bázisként vagy 60 gyógyászatilag elfogadható, nem-toxikus savaddíciós só, például hidroklorid, laktát, acetát, szulfamát stb. alakjában gyógyászatilag elfogadható hordozóanyaggal együtt tartalmazza. Ennek megfelelően a leírásban a találmány szerinti új 65 vegyületekre való általános vagy egyedi utalás magába 4
