185419. lajstromszámú szabadalom • Eljárás halogénezett szteroidszármazékok előállítására
I 185 419 2 -3,20-dion-!7-propionát, 6a,21-diiluor-17a-hidroxi-16ß-metii-pregn-4-én-3,20-dion-l 7-propionát, 21-klór-6a-fluor- 17a -hidroxi-1 60-metil-pregna-l ,4- dién -3,20-dion-17 -propi onát, 6a ,21 - difluor-17 a-hidi oxi-16ß - me til --pregna-l,4-dién-3,20-dion-17-propionát, 21-klór-óa-fluor-11(3, 17a-dihidroxi-16j3-metil-pregn-4-én-3,20-dion-17- -propionát, 6a,21-difluor-li|3,17a-dihidroxi-16j3-metil-pregn-4-én-3,20-dion-l 7-propionát, 21 -klór-6a-fluor-11 ß, 17a-dihid roxi-16ß-me til-pregna-1,4-d ién -3,20-dion- 17-propíonát és 6a,21-difluor-l 1/3,17a-dihidroxi-16/3-metil-pregua-1,4-dién-3,20-dion-17-propíonát. Az A általános képletű új vegyületek értékes farmakológia! tulajdonságokkal rendelkeznek; mindenekelőtt kiváló gyulladásellenes hatásuk van, amit pl. helyi alkalmazás esetén a gyulladásos folyamatok gátlásán lehet jól kimutatni. így a Tonelli-féle „patkányfül-dermatitis gátlási teszf’-ben a 21-klór-6a-fluor-17a-hidroxi-16/3-metil-pregn-4-én-3,20-dion-l 7-propionát ED50 értéke 53 pg/ml, a 21-klór-6a-íluor-l iß,17a-dihidroxi-16ß-metil-pregn-4-én-3,20-dion-17-propionát EDS0 értéke 12 pg/ml. (ED50 az a hatásos dózis, amely a kísérleti úton előidézett dermatitist 50 %-ban gátolja). Ezen tulajdonságuk alapján az A általános képletű vegyületek mindazon indikációk esetén alkalmazhatók, melyekre a gyulladásgátló tulajdonságokkal rendelkező glükokortikoid-szteroidokat, különösképpen a helyileg alkalmazandó gyulladásgátió glükokortikoidokat szokták használni; így gyulladásos dermatózisok, mint pl. ekcémák és dermatitisek, vagy pedig részben kortikoidrezisztens dermatózisok, mint pl. psoriázis kezelésére. Ezen túlmenően az A általános képletű vegyületek különösen értékes intermedierek más hasznos anyagok, elsősorban farmakológiailag hatásos egyéb szteroidok előállításánál. Ebben a vonatkozásban pl. kulcshelyzetet foglalnak el bizonyos kortikoszteroidok szintézisében, ezek helyileg alkalmazva rendkívül hatásos gyulladásellenes szerek. Ilyenek pl. a 21-klór-6a-fluor-9a-halogén-1 lß-hidroxi-16ß-metil-17a-propioniloxi-pregna-l ,4-dién-3,20-dionok ésanalógonjaik(l,563,638 számú Nagy-Britannia-i szabadalmi leírás). Az említett értékes gyógyszerhatóanyagokká történő átalakításhoz a megfelelő A általános képletű vegyületbe csak egy 9-klór- vagy 9-fluor-helyettesítőt kell adott esetben bevinni, ami szokásos és problémamentes művelet. Az említett új vegyületeket a találmány értelmében úgy állítjuk elő, hogy egymás után a következő műveleteket végezzük: a) a 3/3-hidroxi-16-metil-pregna-5,16-dién-20-onba, vagy ennek valamilyen karbonsavval alkotott észterébe, így különösen 3-(rövidszénláncú)-alkanoil-észterébe egymást követő rövidszénláncú alkil-oxalátos vagy -formiátós, majd p-toluoi-szulfonsavazidos kezeléssel, bázisos hidrolízissel, s ezt követően egy HX általános képletű hidrogén-halogeniddei az X halogénatomot a 21-helyzetbe bevisszük; b) a kapott 21-X-3j3-hidroxi-16-metíl-pregna-5,16- -dién-20-ont — ahol X jelentése a fenti — 3-(rövidszénláncú)-alkanoil-észterré észterezzük és ezt valamilyen persawal az 5,6- és a 16,17-helyzetben egyidejűleg epoxidáljuk; c) a kapott 5,6; 16,17-diepoxidszármazékban lévő 16a,17a-epoxidgyűrűt katalitikus úton egy erős perklórsav, kénsav, hidrogén-halogenidtípusú szervetlen savval vagy szerves szulfonsawal- 16 metilén-17a-hidroxicsoporttá átrendezzük, az 5a,6a-epoxidgyürűt hidrogénfluoriddal átalakítjuk 6j3-fluor-5a-hidroxi-csopomá, majd az 5- és a 1 /-helyzetű bidroxilcsoportot észterezzük; 1) a kapott 21-X-6/3-fluor-3ú<5a,17a-trilridroxi-ló-metilén-pregnán-20-on-3 - (rövidszénláncú) - alkanoil-5,17- -bifz[( 1 —5 szénatomos)-alkil-karbonil]-észtert - ahol X jelentése a fenti - katalitikusán hidrogénezzük; ï) a kapott, megfelelő 16j3-metil-vegyületben lévő észtemzetí 3-hidroxil-csoportot egy rövidszénláncú alkanolbar> ásványi savval vagy abban az esetben, ha 3-formiátcscport van jelen, alkálifém-hidrogén-karbonáttal vagy alkálifém-karbonáttal végzett szelektív hidrolízissel felszabadítjuk és azt - előnyösen a hatvegyértékű krómnak valamely vegyületével végzett kezeléssel — 3-oxo-csopoi ttá alakítjuk át; 0 a kapott 21-X-6/3-fiuor-5a,17a-bisz[(l-5 szénatomé s) -alkíl-karbonil-oxi]-160-metil-pregnán-3,20-dionban — ahol X jelentése a fenti — lévő 5-helyzetű (1—5 szénatomos) alkil-karbonil-oxi-csoportot valamely savval, amelynek aciditása legalább egy karbonsavéval megegyezik, elimináljuk és a 6/5-fluor-származékot egy erős perklcrsav, kénsav, hidrogén-halogenid-típusú szervetlen savval vagy szerves szulfonsawal végzett katalitikus reakcióval átrendezzük 6a-fluor-izomerré; majd amennyiben olyan A általános képletű vegyületet kívánunk előállítani, ahol Y hidroxilcsoportot képvisel, úgy a kapott végterméket, melyben Y hidrogénatomot jelent, egy 11/1-hidroxilező mikroorganizmus enzimrendszerével a 1 lß-helyzetben hidroxilezzük és/vagy amennyiben az A általános képletű vegyületek 1,2-dehidro-származékait kívánjuk előállítani, úgy a kapott és 1,2 -helyzetben telített A általános képletű végterméket demdrogénezzük, szelén-dioxíddal, 2,3 -dikló r-5,6-diciáao-benzokinonnal vagy valamely 1,2-dehidrogénező mikroorganizmus enzimrendszerével. Jóllehet az egyes eljárási lépéseket az ismert és szokásos módszerekkel valósítjuk meg, néhány lépésnél még további és igen előnyös eredményeket kapunk; ez nyilvánvalóan az új vegyületek különleges szerkezetével áll összefüggésben. A találmány szerinti eljárás első lépésében a halogénatomnak a 21-helyzetbe történő bevezetését a 3,758,524 sz. Amerikai Egyesült Államok-beli szabadalmi leírásban ismertetett általános eljárással végezzük, oly módon, hogy az I általános képletű ismert kiindulási anyagot [Iásd például Weitstem, A.: Helv. Chim. Acta 27,1803 (1944)] katalizátorként valamely alká!ifém-(rövidszénláncű)-alkoholát, mint pl. nátrium-etilát, nátrium-metilát vagy kálium-terc-butilát használata mellett egy rövidszénláncú alkil-oxaláttal vagy -formiáttal, így pl. dimetiloxdáttal vagy -formiáttal, így pl. dimetil-oxaláttal, dietiloaláttal vagy etil-formiáttal reagáltatva a megfelelő 21 (rövidszénláncú)-alk-oxalil-származékká, mint pl. meíoxalil- vagy etoxaiii-származékká [a 11 általános képletben X = -CO.CO.O.(rövidszénláncú)alkiI],illetve 21-formil-származékká [a 11 általános képletben X = —CH = 0] alakítjuk át, ebből egy szerves szulfonil-aziddal, mint pl. p-f>zil-azidda! végzett reakció útján 21-diazo-3j3-hidroxi-lt-meíil-pregna-5,!6-dién-20-ont állítunk elő, ami új vegyüld, és ezt reagálíatjuk hidrogén-fluoriddal, vagy analóg módon hidrogén-kloriddal, amikoris a megfelelő II általános képletű 21-halogén-származék keletkezik. Ezt a vegyületet azután önmagában ismert módon a megfelelő 111 általános képletű 3j?-(rövidszénláncú)-alkanoil-észterré észterezzük. Amennyiben a megfelelő 3-formiátot [a III általános képletben Ac = HC(=0)-] kívánjuk előállítani, úgy az észterezést különösen feleslegben 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 3
