185407. lajstromszámú szabadalom • Eljárás cikloalka[4,5]pirrolo[2,3-g]izikinolin-származékok előállítására
1 185 407 2 (mely képletben Rí' és n jelentése a fent megadott) formaldehiddel reagáltatunk; vagy b) (la) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben Rí és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (XII) általános képletű vegyületet (mely képletben RÍ jelentése a fent megadott) redukálószer jelenlétében valamely (VII) általános képletű vegyülettel kezelünk, vagy valamely (VIII) általános képletű vegyülettel vagy prekurzorával reagáltatunk (mely képletekben n jelentése a fent megadott); vagy c) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ib) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben n jelentése az a) eljárásnál megadott), egy RÍ helyén metilcsoportot tartalmazó (la) általános képletű vegyületet — ahol n jelentése a fent megadott - N-demetilezünk; vagy d) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (He) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R'/ jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil- vagy fenil-(l-4 szénatomos) alkil-csoport és Rí' jelentése hidrogénatom, 1-4 szénatomos alkil-, Ci_4 alkoxi-C^ alkil-, aril-( 1 —4 szénatomos) alkil — vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (le) általános képletű vegyületet (mely képletben R'/, Rí' és n jelentése a fent megadott) foszfor-pentaszulfiddal reagáltatunk; vagy e) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ad) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, hidroxi-(l-7 szénatomos) alkil-, aril-hidroxi-(l~7 szénatomos) alkil-, Ci_4 alkoxi-C!_4 alkil-, aril-karbonil-(1-4 szénatomos) alkil-, aril-( 1 —4 szénatomos) alkilvagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport, X jelentése oxigénvagy kénatom és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (Ab) általános képletű vegyületben (mely képletben X és n jelentése a fent megadott) az izokinolingyürű nitrogénatomjára a megfelelő Rí csoportot bevisszük; vagy f) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (A'c) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben RÍ jelentése 1-4 szénatomos alkil-, benzoil- vagy fenil-(l—4 szénatomos) alkil-csoport; R^1 jelentése 1-4 szénatomos alkil-, Cj_4 aÍkoxi-Ci_j» alkil-, aril-karbonil-(l-4 szénatomos) alkil-, aril-(l-4 szénatomos) alkil- vagy 2—5 szénatomos alkenilcsoport és X jelentése az e) eljárásnál és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (Ad') általános képletű vegyület (mely képletben R^1, X és n jelentése a fent megadott) pirrolgyürűjének nitrogénatomjára a megfelelő RÍ csoportot bevisszük; vagy g) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ad") általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben R|v jelentése hidroxi-(l—7 szénatomos) alkil- vagy aril-hidroxi-(l-4 szénatomos) alkilcsoport és X jelentése az e) eljárásnál és n jelentése az a) eljárásnál megadott), valamely (Ad"') általános képletű vegyületben (mely képletben R^11 jelentése oxo-C,_7 -alkil-vagy ariI-karbonil-(i —4 szénatomos) alkil-csoport és X és n jelentése a fent megadott) levő karbonilcsoportot redukáljuk; vagy h) az (A) általános képletű vegyületek szűkebb körét képező (Ah) általános képletű vegyületek előállítása esetén (mely képletben X jelentése az e) eljárásnál, n jelentése az a) eljárásnál és RÍ jelentése az f) eljárásnál megadott), valamely (XIII) általános képletű vegyületben (mely képletben X, n és R', jelentése a fent megadott és Y jelentése valamely uretán-csoport) levő uretán-csoportot lehasítjuk; és i) kívánt esetben az (A) általános képletű vegyületek ily módon kapott cisz-transz izomer-elegyét túlnyomórészt transz-izomert tartalmazó termékké izomerizáljuk; és/vagy j) kívánt esetben egy kapott izomer-elegyből a transzizomert elválasztjuk; és/vagy k) kívánt esetben egy kapott racém elegyet az optikailag aktív antipódokra szétválasztunk; és/vagy l) kívánt esetben egy ily módon kapott (A) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag nem-alkalmas savaddíciós sóját egy gyógyászatilag alkalmas savaddícíős sóvá alakítjuk. Az (A) általános képletű vegyületek, optikai és geometriai izomerjeik és gyógyászatilag alkalmas savaddíciós sóik, valamint az előállításukhoz szükséges közbenső termékek előállításának részleteit az alábbiakban ismertetjük. így pl. az X helyén oxigénatomot tartalmazó (A) általános képletű vegyületeket - azaz az (I) általános képletű vegyületeket (mely képletben Rí, R2 és n jelentése a fent megadott) - az A-, B-, C- és D-reakciósémában leírt módon állíthatjuk elő. Az A-reakcíósémában levő képletekben n jelentése 3, 4, 5 vagy 6 és RÍ jelentése 1—4 szénatomos alkilvagy Ci_4 alkoxi-Cu alkil-csoport. Az A-reakcióséma szerint az (la) általános képletű vegyületeket a (IV) általános képletű ismert vegyületek - ből kiindulva állítjuk elő (mely képletben Rí jelentése 1-4 szénatomos alkil- vagy C1_J» alkoxi-Ci^ alkil-csoport). A (IV) általános képletű vegyületeket lítiummal tercier butanolt tartalmazó ammóniában végrehajtott Birch-rcdukcióval az (V) általános képletű dihidro-aminná alakítjuk (mely képletben RÍ jelentése a fent megadott). így eljárhatunk oly módon, hogy egy (IV) általános képletű amint valamely alkálifémmel (pl. lítium, nátrium , kálium vagy cézium) reagáltatunk ammóniában vagy valamely aminban (pl. metil-amin vagy etil-amin) egy kis szénatomszámú alkanol (pl. etanol, butanol vagy tercier butanol) jelenlétében. A reakciót általában az oldószer forráspontján vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten - pl. -78 °C és 15 °C közötti hőmérsékleten - hajthatjuk végre. Ammónia felhasználása esetén a reakcióelegy visszafolyató hűtő alkalmazása mellett történő forralása közben dolgozhatunk. A reakcióelegy adott esetben valamely oldószert (pl. dietilétert vagy tetrahidrofuránt) is tartalmazhat. Az (V) általános képletű dihidro-aminok hidrolízisét az enoléterek hidrolízisére ismert módszerekkel - pl. vizes savval — könnyen elvégezhetjük. A hidrolízist előnyösen sósavval, hidrogén-bromiddal, hangyasavval, ecetsavval, p-toluol-szulfonsawal vagy perklórsavval hajthatjuk végre. A reakciót vizes vagy oldószer-elegyes közegben végezhetjük el. Oldószerként pl. tetrahidrofuránt, benzolt, dietilétert, acetont, toluolt, dioxánt vagy acetonitrilt alkalmazhatunk. így pl. az RÍ helyén metilcsoportot tartalmazó (V) általános képletű dihidroaminok 2 n sósavval szobahőmérsékleten vagy magasabb hőmérsékleleten, vagy vizes ecetsavval 40 C és a reakcióelegy forráspontja közötti hőmérsékleten végrehajtott hidrolízisekor RÍ helyén metilcsoportot tartalmazó (VI) általános képletű diketonokat kapunk. 5 10 15 20 25 30 35 4C 45 50 55 60 05 4
