185383. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállitására.
1 185 383 2 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű részben új pirazol származékok - a képletben R, jelentése hidrogénatom vagy orto-, para- vagy meta-helyzetű halogénatom, trifluor-metil-csoport vagy nitrocsoport, R2 jelentése hidrogénatom vagy orto-, para- vagy metahelyzetű halogénatom vagy trifluor-metil-csoport és R3 jelentése hidrogénatom vagy orto-, para- vagy meta-helyzetű halogénatom, trifluor-metil-csoport, 1-4 szénatomos alkil-tío- vagy alkil-szulfinilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy az R,-R3 szubsztituensek közül legalább egy hidrogénatomtól eltérő jelentésű — és fiziológiásán elviselhető bázisokkal képzett sóik előállítására. Részben azonos pirazol-származékok ismertek a 26 33 992 sz. német szövetségi köztársaság-beli nyilvánosságra hozatali iratból. Az R3 helyén 1- 4 szénatomos alkíl-tio- és alkilszulfinil-származékok a nevezett irodalomban nem található új vegyületek. Az említett, valamint a 25 36 003 sz. NSZK-beli nyilvánosságra hozatali irat, továbbá a 2 320 095 sz. francia szabadalmi bejelentés szerint a pirazol-ecetsavszármazékokat az amid, illetve nitril hidrolízisével állítják elő. Az ismert eljárások szerinti előállítás azonban nagyon munkaigényes, és az elért kitermelések gyakran nem kielégítőck (21-28%), míg a találmányunk szerinti megoldással lényegesen jobb értékek (44-65%) érhetők el. A jelen találmány szerinti eljárás segítségével az I általános képletű pirazol-származékok egyszerű szintézissel, jó kitermeléssel állíthatók elő. A találmány szerinti eljárást az jellemzi, hogy egy II általános képletű vegyületet - ahol R,, Rj és R3 jelentése az előbb megadottakkal azonos -kénnel és egy III általános képletű aminnal - ahol Rs és R6 együttesen egy etoxi-etilén-csoportot jelent — reagáltatunk, a kapott IV általános képletű vegyületet — ahol R,-R3, R5 és R6 jelentése az előbb megadottakkal azonos — savakkal vagy bázisokkal hidrolizáljuk, és kívánt esetben a kapott olyan I általános képletű vegyületeket, amelyekben R3 jelentése alkil-tio-csoport, oxidáljuk és/vagy a kapott savat sóvá alakítjuk át. A találmány szerinti eljárást önmagában ismert reakciókörülmények között hajtjuk végre, [Org. Reactions, 3, 1946. 83-107; Angew. Chem. 70, 351-367 (195 8) és Synthesis, 1975, 358- 375], A találmány szerinti eljárást primer vagy szekunder aininok jelenlétében hajtjuk végre. Alkalmas amin például metü-amin, etil-amin, dimetil-amin, dietil-amin, dibutil-amin, anilin, a-, ß- vagy 7-pikolin, piperidin vagy különösen morfolin és pirrolidin. Az (I) általános képletű pirazol-származékok farmakológiailag hatásos anyagok, amelyek különösen azzal tűnnek ki, hogy kifejezett gyuiladásgátló hatással rendelkeznek, a gyomor jól tűri azokat, és viszonylag csekély toxieitást mutatnak. Ezen túlmenően ezek a vegyületek gyakran gyors hatáskezdettel, nagy hatáserősséggel és hosszú hatástartalommal tűnnek ki, felszívódásuk kedvező, és így galénuszi készítményekben viszonylag jó a stabilitásuk. 2 Az (I) általános képletű pirazol-származékok a testben másként alakulnak át, mint az ismert gyulladásgátló hatású vegyületek. Az új vegyületek alkalmasak a galénuszi gyógyszerészetben szokásos vivőanyagokkal kombinálva a következő betegségek kezelésére. a) lokálisan: a kontaktdermatitis, különféle ekcémák, nueurodermatitis, erythrodermatitis, elsőfokú égések, pruritus vulvae et anj, resacea, erythematodes curaneus, psoriasis, Lichen ruber planus et verruconus, b) orálisan: az akut és krónikus polyarthritis, neurodermatitis, asthma bronchiale, szénanátha és hasonlók gyártására. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek gyógyászati hatásosságával kapcsolatban a következő vizsgálatokat végeztük. 1. Carrageinin mancs-ödéma vizsgálat (lásd Proc. Soc. Exptl. Biol. Med. 111, 1962., 544). Patkánymancsban akut, exszudációs gyulladást hoztunk létre, Carragenin-oldat injekció révén. Ez a gyulladás gyulladáscsökkentő szerekkel gátolható. Az ödéma térfogatát mértük. A vizsgálatokhoz 120-140 g súlyú hím (SPF) Wistarpatkányokat használtunk. A vegyületek orális adagolása előtt 16 órával az állatoktól az élelmet megvontuk, vizet tetszés szerint kaptak. Gyulladást kiváltó anyagként Carragenint használtunk. 10 mg/1 Carragenint 0,9%-os konyhasó-oldathoz adtunk, ebből 0,1 ml-t injekció formájában a patkánymancsokba juttattunk. A vizsgálandó vegyületekből az egyes dózisokat kísérleti állatonként egyszer, az ödéma indukció előtt egy órával 0,5 ml hordozó/100 g testsúly alkalmazása mellett adtuk be. Hordozóként fiziológiás konyhasó-oldatot használtunk, a nem'vízoldható vegyületek esetében fiziológiás nátriumklorid-oldatban mikroszuszpenziót készítettünk. Minden egyes dózis-csoporthoz 5 állatot használtunk. A jobb hátsó mancs térfogatának műszeres mérése után a vegyületeket orálisan adtuk be; 1 órával később 0,1 ml gyulladást előidéző szert tartalmazó anyagnak a talpba injekciózásával gyulladást hoztunk létre. További 3 óra múlva a mancs-térfogatot ismét megmértük és a gyulladásgátlás mértékét kiszámítottuk. A kiértékelés a következőképpen történt: « Y-100 %-os gátlás = 100-----------Z Y = a kezelt csoportoknál az átlagos mancs-térfogatkülönbség, Z = a kontroll csoportoknál az átlagos mancs-térfogatkülönbség. 2. Adjuvans-Arthritis vizsgálat (lásd Brit. J. Pharmacol., 21, 1963, 127). Freundschem Adjuvans (M. Butyricum) injekció beadása után a patkányoknál kb. két hét leforgása alatt több ízület egyidejű gyulladása (polyarthritis) fejlődik ki, amely gyulladásgátló anyaggal gátolható. A kísérlethez 110-190 g súlyú, Lewis (LEW) fajtájú nőstény és hím patkányokat használtunk. Az állatok ivóvizet és élelmet is kaptak. Minden egyes dózis-csoporthoz 10 patkányt használtunk. 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 I ' 65
