185379. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új luteotróp releasing faktor monapeptid és dekapeptid származékainak előállítására
1 185 379 2 naftalin-szulfonsawal, naftalin-diszulfonsawal és poligalakturonsawal képzett sav-addíciós sókat; vagy b) több vegyértékű fém-ionokkal, pl. cinkkel, kalciummal, bizmuttal, báriummal, magnéziummal, alumíniummal, rézzel, kobalttal, nikkellel, kadmiummal és más hasonlóval, vagy N,N'-dibenzil-etilén-diaminból vagy etilén-diaminból származtatható kationnal képzett sókat; vagy c) az a) és b) pont szerintiek kombinációt, pl. csersavascinket és ehhez hasonlót használunk. Kis szénatomszámú alkilcsoport kifejezés alatt 1-4 szénatomos egyenes, vagy elágazó láncú telített szénhidrogén-csoportokat értünk, pl. metil-, etil-, n-propil-, izqpropil-, n-butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butilcsoportot. Naftil-csoportként 1- és 2-naftil-; antril-csoportként 1-, 2- és 9-antril-; fluorenil-csoportként 2-, 3-, 4- és 9- fluorenil-; fenantril-csoportként 2-, 3- és 9-fenantrilcsoportot használunk. Azok a találmány szerinti vegyületek előnyösek, amelyek képletében X 3-(2-naftil)-D-alanil- vagy 3-(2,4,6- trimetil-fenil)-D-alanil-csoportot; Z glicinamidot vagy -NHEt csoportot; V triptofii- vagy fenii-alanil-csoportot; W tirozilcsoportot és Y leucil- vagy N-metil-leucilcsoportot jelent. Előnyösek az alábbi vegyületek sói: (piro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-£)-alaníl-N- metil-Leu-Arg-Pro-Gly-NHj. (piro) Glu-His-Phe-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-£>-alanil-Leu- Arg-Pro-Gly-NH2. (piro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2,4,6-trimetil-fenil)-D-aÍanil-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2. (piro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-£)-alaml-Leu- Arg-Pro-NHEt (piro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-D-alanil-Leu-Arg-Pro-Gly-NHj és (piro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-3-(2-naftil)-ö-alanil-vV- metil-Leu-Arg-Pro-NHEt, valamint gyógyászatilag elfogadható sóik. Különösen előnyös a (piro) GlurHis-Trp-Ser-Tyr-3- (2-naftil)-D-alanil-Leu-Arg-Pro-Gly-NH2 sói. A találmány szerinti eljárással előállított vegyületek és sóik a korábbi leghatásosabb LH-RH agonistákhoz viszonyítva, az LH-RH agonista hatás tekintetében, tartósnak és meglepően hatásosnak bizonyultak; különösen előnyös a (piro) Glu-His-Trp-Ser-Tyr-D-iTp-Ser-Arg Pro- Gly-NH2 pepiid és az ennek megfelelő proliletil-amid hatása. A hatás elsődleges mértéke az, hogy a tesztanyag napi kétszeri szubkután injekcióban a normális ciklust mutató kifejlett nőstény patkányokban az ösztruszt részben vagy teljesen gátolja (2 hetes periódust követően határozzuk meg). Az LH—RH analógok vizsgálatára használt egyéb tesztek — melyeket a találmány szerinti eljárással előállított vegyületek vizsgálatára is használunk, a következők: a) szubkután injekció hatására nőstény patkányokban ovuláció indukció diösztruszban vagy proösztruszban [Rippel és társai, Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., 148, 1193 (1975)]; b) diszpergált hipofízis elülső lebeny sejt-kultúrából történő LH és FSH kiáramlás radioimmunoassay-vel való meghatározása [Vale és társai, Endocrinology, 91, 562 (1972)]; és c) ováriotomizált, szteroiddal kezelt patkányokban az intravénás injekció hatására történő FSH és LH perifériás keringésbe való kiáramlásának radioimmuno vizsgálattal való meghatározása [Arimuca és társai, Endocrinology, 90, 163 (1972)]. Egy későbbi fázisban a vegyületek in vivo hatását a spermatogenézis, a tesztoszteron herékben és keringésben mért szintjeinek csökkentésével, valamint jóindulatú prosztata hipertrófiás kutyákon a prosztata jelentős csökkentésével jellemezzük. Fentiek alapján e vegyületeket azokban az esetekben használhatjuk, amelyekben az LH és FSH szabályozásnak vagy közvetlen a nemi mirigyekre való hatásnak van lényeges szerepe: Fiziológiai hatás felhasználása (alacsony dózisú hatások)- Ovuláció indukció anovulációs meddőség esetén, és időzített ovuláció nőnemű emlősökben; Elégtelen sárgatest működésből eredő meddőség terápiájában nőknél;- Hipogonadotrópiás vagy csökkent ivarsejt-működésből eredő meddőség humán terápiájában bármely nemnél;- Szarvasmarhákban cisztás petefészek vagy nimfománia-szindróma terápiájában;- Szexuális vágy indukciójára vagy fokozására impotencia vagy frigiditás esetén. Paradox hatás felhasználása (magas dózisú hatások)- nőneműek fogamzásgátlása;- ovuláció gátlása vagy késleltetése;- szülés-megindítás;- ovuláció szinkronizálása;- ösztrusz gátlása; vs nőstény állatok növekedésének elősegítése;- luteolízis, menzesz indukció;- korai, az első trimeszter alatti abortifaciens;- endometriózis terápiája;- emlő tumorok és ciszták terápiája;- policisztás petefészek szindróma (Stein-Leventhal szindróma) terápiája;- méh-karcinoma terápiája;- jóindulatú prosztata hipertrófia és prosztata karcinoma terápiája;- férfi fogamzásgátlás;- az ivari hormonok bármely nemben való túlzott termeléséből eredő zavarok kezelése;- funkcionális kasztráció hímnemű húsállatokban;- ösztrusz előtti folyás gátlása. Továbbá e vegyületek. és úgyszintén a korábbi LH-RH analógok a HCG keringésben lévő szintjének gátlása, valamint közvetlenül a placentára gyakorolt hatás révén új területen, mint abortifaciens ágensek is hasznosíthatók. \ placentára kifejtett hatásuk alapján chorio-carcinomában is alkalmazhatók. A fenti vegyületeket (csak. a korábban le nem írt LH-RH analógokat értjük ezalatt) ovuláció gátlására (azaz fogamzásgátlásra), endometriózis kezelésére, jóindulatú prosztata hipertrófia kezelésére és spermatogenézis gátlására (azaz. fogamzásgátlásra) használhatjuk előnyösen. A találmány tárgyát képezi továbbá az előző hatástani területeken alkalmazható gyógyászati kompozíciók előállítása, melyek legalább egy (I) általános képletű vegyületet tartalmaznak hatásos mennyiségben. E kompozíciót, vagy a hatóanyagot magát szükség vagy 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
