185378. lajstromszámú szabadalom • Eljárás pirazol-származékok előállítására
1 185 378 2 donképpen bármely inert oldószer felhasználható, előnyösen aromás szénhidrogéneket, így benzolt, toluolt vagy xilolt, halogénezett szénhidrogéneket, így metilénkloridot, kloroformot vagy szén-tetrakloridot, vagy étereket, így etil-étert, izopropil-étert, tetrahidrofuránt vagy dioxánt alkalmazunk. A (II) általános képletű vegyületeket az (I) általános képletü 3,5-dimetil-4-alkoxi-karbonil-ftálsavanhidridek 1 móljára számítva 0,5-2,0 mól mennyiségben alkalmazzuk. Előnyösen az olcsó (II) általános képletű vegyületet 1,0-1,3 mól mennyiségben használjuk az (I) általános képletű vegyület 1 móljára számítva. A reakció során kapott (III) általános képletű metilén-ftalid a (III') és (III") képletű geomeiriai izomerek 5:1 —7:1 arányú elegye. Miután ezek a geometriai izomerek hidrazinnal reagáltatva a következő reakciólépésben ugyanazt a (IV) általános képletű vegyületet eredményezik, nincs szükség elkülönítésükre. Ezen kívül a reakció során keletkezett trifenil-foszfin-oxid nem befolyásolja hátrányosan a következő reakciólépéseket. Ezért a következő reakciólépés kiindulási anyagaként maga a folyékony reakcióelegy vagy az oldószer lepárlása után visszamaradt bepárlási maradék is felhasználható. Ha szükség van a (III) általános kcpletű vegyületek izolálására, ez legelőnyösebben szilikagélen végrehajtott oszlopkromatográfiával történhet. Kívánt esetben a (III') általános képletű vegyületeket vagy közvetlenül a reakcióelegyből, vagy a nyerstermék átkristályosításával izolálhatjuk, mert a geometriai izomerek közül a (III') általános képletű izomer oldhatósága rosszabb aromás szénhidrogén oldószerekben, mint a (III ") általános képletű izomereké. Az (I) általános képletű 3,5-dimctil-4-alkoxi-karbonilftálsavanhidridek közül sok vegyület ismert. Egy részük például könnyen előállítható úgy, hogy egy 2,6-dimetil-2-piron-5*karbonsav-alkilésztert és egy acetilén-dikarbonsav-diésztert kondenzálunk, a kapott ftálsav-diészterszármazékot elszappanosítjuk, majd a kapott terméket ecetsavanhidriddel kezeljük. Az (I) általános képletű vegyöletekben R.! jelentése 1-5 szénatomos alkilcsoport, például metil-, etil-, propil-, butil- vagy pentilcsoport, melyek egyenes vagy elágazó szénláncúak egyaránt lehetnek. A (VI) általános képletü vegyületekben X halogénatomot, közelebbről klór-, bróm-, jód- vagy fluoratomot jelent. A (II) általános képletben R2 -CN vagy -COOEs csoportot jelent, álról Es észter-maradékot jelöl. A -COOEs általános képletű csoportok közé tartoznak például a következők: (1 -6 szénatomos)alkoxi-karbonilcsoport, így metoxi-karbonil-. ctoxi-karbonil-, propoxikarbonil- vagy butoxi-karbonil-csoport; aralkoxi-karbonilcsoportok, így benzil-oxi-karbonil-csoport, fenil-etiloxi-karboníl-csoport, klór-fenil-propoxi-karbonil-csoport; aril-oxi-karbonil-csoportok. így fenoxi-karbonil-csoport és (helyettesített)fenoxi-karbonil-csoportok. Általában a (11) általános képletű vegyületek- trifenil-foszfin és brónvecetsav-észterek vagy bróin-ecetsavnitril reagáltatásával állíthatók elő. Legtöbbjük ismert vegyület. A B) reakciólépésben a (III) általános képletü metilén-ftalid és a hidrazin reagáltatását rendszerint oldószer jelenlétében, az oldószer forráspontjáig terjedő hőmérsékleten végezzük. Az előnyös hőmérséklet-tartomány 80 °C és 130 °C között van. Bár a hidrazin bármilyen állapotban és bármilyen koncentrációban alkalmazható, előnyösen 80%-os vizes hidrazin-hidrát oldatot használunk. A (111) általános képletű metilén-ftalidok 1 móljára számítva körülbelül 2-10 mól, előnyösen 3- 6 mól hidrazint számítunk. Az oldószer minősége nem kritikus, előnyösek azonban a vízzel elegyedő oldószerek. Előnyösen használhatók például a következő oldószerek: alkoholok, így metanol, etanol, propanol és butanol; éterek, így tetrahidrofurán és dioxán; dimetilformamid; és a felsorolt oldószerek vízzel alkotott elegyei. Ha hidrazinként például a hidrazin-hidrát 80%-os vizes oldatát használjuk, oldószerként pedig n-propanolt alkalmazunk, a (IV) általános képletű vegyületek könynyen elkülöníthetők a reakcióelegyből úgy, hogy a reagáltatás befejeztével a reakcióelegyet lehűtjük, és a kivált kristályos csapadékot kiszűrjük. Ha a hidrazin-hidrát 80%-os vizes oldatát alkalmazva etanol oldószerben dolgozunk, az izolálás legelőnyösebb módja a folyékony reakcióelegy csökkentett nyomáson végzett bepárlása, majd a kapott maradék átkristályosítása etanoiból. A C) lépésben a (IV) általános képletű vegyületek hidrolízisével (V) általános képletű 4-(helyettesített)metil-l-ftalazon-származékokat kapunk. A hidrolízishez savakat és lúgokat egyaránt használhatunk. Savként például ásványi savak, így sósav, hidrogén-bromid, kénsav és salétromsav, előnyösen pedig szerves szulfonsavak, így benzolszulfonsav, p-toluolszulfonsav és metánszulfonsav jönnek számításba. Bázisként elsősorban alkálifém-hidroxidokat, így nátrium-hidroxidot, káliumhidroxidut, alkálifém-karbonátokat, így nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, kálium-hidrogén-karbonátot és nátrium-hidrogén-karbonátot, és alkáliföldfém-hidroxidokat, így kalciurn-hidroxidot használhatunk. A hidrolizálószert 1- 20 ekvivalens, rendszerint 2—5 ekvivalens mennyiségben alkalmazzuk a (IV) általános képletű vegy öletekre számítva. A reakció nem különösen kritikus az oldószer szempontjából. Előnyösen vizet és vízzel elegyedő oldószereket alkalmazunk. Ilyenek például az alkoholok, így metanol, etanol. propanol; ketonok, így aceton, és metil-etil-keton, éterek, így ciklusos éterek, például tetrahidrofurán és dioxán és a víz és a fenti vízzel elegyedő oldószerek elegyei. A reagáltatást szobahőmérséklet és az oldószer forráspontja közötti hőmérsékleten, előnyösen 80-110 °C-on végezhetjük. Ha a hidrolízist oldószerként vizet használva sósavval végezzük, az (V) általános képletű 4-(helyettesített)metil-l-ftalazon úgy különíthető el a reakcióelegyből, hogy a reagálíatás után szűréssel elkülönítjük a leülepedett kristályokat, majd a kapott nyersterméket szükség esetén átkristályosítjuk, például víz és aceton elegyéből. Ezután a D) lépést, azaz az (V) általános képletű 4- (szubsztituált)metil-l-ftalazonok halogénezését általában oldószerben, halogénezőszerrel végezzük. Halogénezőszerként általában minden ismert halogénezőszer felhasználható. Előnyösek például a következő vegyületek: klór. bróm. N-klór-szukcinimid. N-bróm-szukcinimid. N-jód-szukcinimid. szulfurilklorid. réz(III)klorid. réz(III)-bromid. foszfor-triklorid, foszfor-tribromid és foszfor-pentaklorid. A halogénezőszert 0.5—2.0 mól. előnyösen 1.0—1.3 mól mennyiségben használjuk 1 mól (V') általános képletű 4-(helyettesített) mctil-l-ftalazon-származékra számítva. A reakció szempontjából az oldószer nem különösen kritikus, bármely, a reakció szempontjából inert, az alkal-3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
