185362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-amino-fenil-acetamido)- ill 6[alfa-amino-(p-hidroxi-fenil) acetamido]-2,2-dimetilenam-3-karbonsav előállításáraa 6-trimetilszilil-oxi-karbonilamino-1,1-dimetil-penam-3-karbonsav-származékokon keresztül
1 185 362 2 nátrium-hidrogén-szulfit 4,0 nil vízzel készült oldatát. Ezután még 10,0 ml LA-l-et adunk hozzá, a2 elegy pH-ja tovább emelkedik. Összesen 40 ml LA-l-et adagolunk be, az elegy végső pH-ja 5,6. Ezután hozzáadunk 5 ml acetont, majd félóra alatt 1,5 g nátrium-hidrogénszulfit 6,0 ml vízzel készült oldatát, és az elegyet jeges fürdőben tovább kevertetjük. A kivált terméket kiszűrjük, 50 ml diklór-metánnal, 40 ml vízzel, 80 ml izopropil-alkohol és 20 ml víz elegyével és végül 100 mi diklór-metánnal kimossuk. A kiszűrt anyagot atmoszférikus nyomáson, 45 °C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 18,2 g amoxicillin-trihidrátot nyerünk, ez a 6-amino-penicillánsavra számítva megfelel 87 %-os termelésnek. A mintavételt (1%) korrekcióba véve, az össztermelés körülbelül 88%. Az „LA-1” folyékony anioncserélő gyanta szekunder aminok keveréke, amely szekunder aminok valamennyien a VI általános képlettel jellemezhetők, ahol a VI általános képletben R‘,R2ésR3 jelentése 11-14 szénatomot tartalmazó alifás szénhidrogén-csoport; a fenti típusú szekunder aminoknak a jelen találmány szerinti eljárásban alkalmazott keveréke, amelyet egyes szerzők „I. számú folyékony aminkeveréknek” neveznek, egy tiszta, borostyánsárga színű folyadék, fizikai jellemzői a következők: viszkozitása 25 °C-on 70 cps fajsúlya 20 °C-on 0,845 törésmutatója 25 °C-on 1,467 forrpont szerinti megoszlása 10 Hgmm nyomáson: 160 °C-ig 4% 160-210 °C 5% 210-220°C 74% 220 “Cfölött 17%. 7. példa Az alábbi eljárásban igen lényeges a vízmentes körülmények tartása. 1 kg (4,63 mól) 6-amino-penicillánsavat adunk 10 liter száraz (víztartalom: 0,02%-nál kisebb) metilén-kloridhoz. Az elegyet enyhén keverjük, és az edény oldalát 1,0 liter vízmentes metilén-kloriddal körbemossuk az odatapadt 6-amino-penicillánsav lemosására. Ezután az elegyhez 1,371 liter (10,8 mól) trimetil-klór-szilánt adunk. A szemcsés anyagot 0,5 liter vízmentes metilénkloriddal lemossuk, az elegyet 5 percen át keverjük, majd az edénybe a folyadék fölé száraz nitrogéngázt vezetünk. A reakcióelegy hőmérsékletét 25 °C-on tartjuk. 1,483 liter (10,63 mól) száraz trietil-amint adagolunk az elegyhez 20-30 perc alatt, miközben a hőmérsékletet 25-30 °C-on tartjuk. A trietil-amint két részletben kb. 1 liter száraz metilén-kloriddal utánamossuk. A trietil-amin teljes hozzáadása után a kapott szuszpenziót további 1 órán át keverjük. Az elegyből mintát veszünk és ülepedni hagyjuk; az adott esetben jelenlévő 6-amino-pcnlcillánsav kiGLpedne. A reakció során keletkezett trietil-amin-hidroklorid a reakcióelegy felszínéhez emelkedik. Az elegyhez 38,9 g (0,65 mól) szemcsés (porított) karbamidot adunk, majd a szuszpenziót nitrogén-atmoszféra alatt mérsékelten keverjük, 1,5 órán át. Ez idő eltelte után szilárd karbamid nem mutatható ki. A reakcióelegy hőmérséklete 25 °C. 6 A szuszpenziót keverjük, és megkezdjük a széndioxidgáz adagolását, mely bevezetést 3 órán át végezzük. A metilén-klorid elpárolgásának megakadályozására visszafolyó hűtőt alkalmazunk. A 3 óra elteltével az NMR- 5 spektrum 100 %-os karboxileződést mutat. A szuszpenzióhoz 0,389 liter (5,56 mól) propilénoxidot adunk, majd 100 ml metilén-kloriddal utánamossuk. A reakcjóelegyet nitrogén-atmoszféra alatt 0 C-ra hűtjük. Ezután 4,63 mól D-(-)-p-hidroxifenil-glicil- 10 klorid-hidroklorid-hemidioxán-szolvátot adunk 5 egyenlő részletben. Az egyes adagolásokat 25-30 percenként végezzük. A reakcióelegy hőmérsékletét 0-3 °C-on tartjuk, és 2 órán át keverjük. A reakció során széndioxid gáz szabadul fel, melyet eltávolítunk. 1b A reakcióelegy keverését fokozzuk, és 5,6 liter gázmentesített desztillált vizet adunk hozzá 5 °C hőmérsékleten. Az elegy hőmérsékletét keverés közben 7-8 °C-ra emeljük, a keverést 10 percig folytatva. A víz kezdeti hozzáadása után az elegy keverése mérsékelhető, ezzel 20 elkerüljük az emulzióképződést. Ily módon a fázisok elválnak. Az ily módon kapott elegy tetszés szerint dolgozható fel. A vizes fázis elválasztható, és amoxicillinné alakítható át. Másik módszer szerint közvetlen kristályosítás 25 végezhető az alábbiak szerint: Az oldathoz 1,0 liter LA-1 (100%) gyantát adunk 5 percen át, és az elegyet keverjük, majd beoltjuk. További keverés közben a hőmérsékletet 12 °C-ra állítjuk be, és keverés közben 0,5 liter LA-1 gyantát adunk. 36 A kristályosodás megkezdődik, majd 5 perc elteltével keverés közben további 1,0 liter EA-1 gyantát adunk hozzá 10 perc alatt. Az adagolás közben a hőmérsékletet lassan 18 °C-ra emeljük. Az elegy pH-értéke 4,0 körül van. Ezután a reakcíóelegyhez 0,092 liter 50%-os, vizes 35 etilén-diamin-tetraecetsav-tetranátriumsót adunk, keverjük, és az LA-1 adagolását további 30 percen át lassan folytatjuk. Az adagolásokat 50 ml-es részletekben végezzük mindaddig, míg elérjük az összesen 2700 ml LA-1 adagolását. 40 Ezután 11,5 g nátrium-hidrogén-szulfitot adunk a szuszpenzióhoz, 200 ml gázmentesített, desztillált vízben oldva. A kétfázisú szuszpenziót keverjük, és 8,0 liter metilén-kloridot adunk hozzá, majd 1 órán át 18—20 C hőmérsékleten keverjük. Ezután 0-5 °C hőmérsékletre 45 hűtjük, és 2 órán át állni hagyjuk. A szuszpenziót szűréssel elválasztjuk. A szüredéket 10 liter metilén-kloriddal mosva eltávolítjuk az LA-1- metilén-klorid adduktumot. Ezután a szüredéket 4,0 liter 0-5 °C hőmérsékletű gázmentesített, desztillált vízzel mossuk, az anyalúgot és az egyesített mosófolyadékokat különválasztjuk. A szüredéket 6,5 liter hideg izopropanol-víz (80:20) eleggyel, 4,0 liter izopropanollal és 5,0 liter metilén-kloriddal mossuk, majd 40-45 °C hőmérsékleten szárítjuk, ily módon 1,65 kg 6-(p-hidroxi- 55 fenil-glicil)-amino-penici!lánsav-trihidrátot kapunk, mely 85 %-os kitermelésnek felel meg. 60 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1. Eljárás 6-(tt-amino-fenil-acetamido)-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav és 6-[a-amino-(p-hidroxi-fenil)-acetamido]-2,2-dimetil-penam-3-karbonsav előállítására, azzal 65 jellemezve, hogy
