185362. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 6-(alfa-amino-fenil-acetamido)- ill 6[alfa-amino-(p-hidroxi-fenil) acetamido]-2,2-dimetilenam-3-karbonsav előállításáraa 6-trimetilszilil-oxi-karbonilamino-1,1-dimetil-penam-3-karbonsav-származékokon keresztül
1 185 362 2 6-amino- +hexametil-+imidazol 6-8 óra teljes karbpenicillán- diszilazán (katali- —------*■ oxil-szililesav zátor) forralás zés és körülbelül 40-1 mól 1,1 mól 3-5 mól% 65%-os aminszililezés további 5 % 6-(trimetil-szilil-amino)trünetil-klórpenicillánsav-trimetil---------------------* szilil-észter szilán, majd forralás éjszakán át NMR spektroszkópiai úton egyszerűen ellenőrizhetjük, hogy a kétszeres szililezési reakció teljesen lejátszódott-e már. A 3-trimetil-szililoxi-karbonil-csoport metilszilil-szingulettje 0,31 ppm-nél jelenik meg (tetrametilszilán: 0 ppm), a 6-trimetil-szilil-amino-csoport metilszilil-jele pedig 0,09 ppm-nél található. A 6-amino-penicillánsav trimetil-szililezését eddig csak diklór-metános oldatban valósították meg, használhatunk azonban más oldószereket is, például acetonitrilt, dimetil-formamidot, vagy végezhetjük a reakciót akár magában a hexametil-diszilazán fölöslegében mint oldószerben is. A trimetil-szulil-amino-csoportot egyszerűen átalakíthatjuk a trimetil-szililoxi-karbonil-aminocsoporttá oly módon, hogy vízmentes szén-dioxid-gázt vezetünk a reakcióelegybe. Az átalakulást egyszerűen követhetjük NMR-spektroszkópiai úton; a trimetil-szilil-aminocsoport szingulettje 0,09 ppm-nél eltűnik, és helyette megjelenik a trimetil-szililoxi-karbonil-amino-csoport új szingulettje 0,27 ppm-nél, A 11 általános képletű kiindulási anyagok önmagukban ismert módszerekkel állíthatók elő, így előnyösen valamely I általános képletű 6-amino-penicillánsav-észterből. A találmány szerinti eljárás egyik előnyös megvalósítási változatánál a IV általános képletű vegyületek előállítására úgy járunk el, hogy az 1 általános képletű vegyülctet, ahol B a fenti, legalább kis feleslegben lévő trimetil-szililező szerrel, előnyösen trimetiltriklór-szilánnal reagáltatjuk, vízmentes szerves oldószerben, hidrogénklorid akceptor jelenlétében, mely utóbbi egy, a fenti trimetil-szililező szerhez képest valamivel kevesebb, mint mólnyi mennyiségben jelenlévő, vízoldható, erős szerves bázis, előnyösen trietil-amin, majd a kapott terméket vízmentes széndioxiddal reagáltatjuk. A reakció során előnyösen úgy járunk el, hogy a szililezés után és a széndioxidos reakció előtt a reakcióelegyhez annyi karbamidot adunk, mely éppen elegendő ahhoz, hogy a szililezés után visszamaradó szabad, szerves bázist hidrokloridjává alakítsa át, például trietil-amin alkalmazása esetén az összes szabad trietil-amint trietil-amin-hidrokloriddá. Más szóval, a reakcióelegyhez annyi karbamidot kell adagolni, mely egyenértéknyi mennyiségű az erős szerves bázisnak az 1 általános képletű vegyülethez viszonyított feleslegével a szililezés utáni reakcióelegyben. A fenti reakció mechanizmusa nem tisztázott; valószínű azonban, hogy első lépésben az összes karbamid reagál a fel nem használt trimetil-szililező szerrel, például trimetil-klórszilánnal, melynek során sósav és melléktermékként a reakció szempontjából közömbös bisztrimetil-szilil-karbamid keletkezik. Ezért karbamid nem marad vissza, mely a későbbiekben a szililezett vegyületröl, például a trimetil-szilil-6-trimetii-szililoxi-karbonilamino-penicillanátról trimetilszilil-csoportot lenne képes eltávolítani. A találmány szerinti eljárást a továbbiakban a találmány oltalmi körének szűkítése nélkül példákkal szemléltetjük. 1. példa 6-Ainino-penicillánsav (6-APA), 10 ml diklór-dideutero-metán és 1,13 ml trimetil-klór-szilán elegyéhez 25-2V c>C-on, fél óra alatt hozzácsepegtetünk 1,23 ml trietil-anűnt, majd az elegyet további 2’órán át kevertetjük. Utána körülbelül 3 órán át vízmentes szén-dioxid-gázt vezetünk az elegybe. Ezután az NMR-spektrum azt mutatja, hogy az elegyben lévő penicillin-származékok 60%-a 6-( trimetil-szililoxi-karbonil-amino)-penicillánsavtrimetil-szilil-észter (111) képlet). Az elegyet éjszakán át hűtőszekrényben tartjuk, utána hozzáadunk 0,77 ml N,N-d metil-anilint, majd - 8 °C-ra hűtve az alábbi részletekben 1,2 g 79 %-os tisztaságú D-(-)-(p-hidroxi-fenil)glicil-klorid-hidrokloridot: Idő (perc) 0 Hőmérséklet (°C) — 8 Hozzáadott savklorid súlya (g) 0,30 20-4 0,30 40-4 0,30 60-4 0,30 120 8 220 15 310 20 310 perces reagáltatás után a reakcióelegy egy mintáját víkonyréteg-kromatográfiás módszerrel vizsgálva (futtató elegy; etil-acetát tecetsav ; víz 60 ; 20 ; 20 arányú elegye) amoxicillint lehet kimutatni. A kész reakcióelegy egy 2 ml térfogatú mintájához hozzáadunk 1,0 ml deutérium-oxidot. A fázisok centrifugáld ssal végzett elválasztása után a vizes oldat az NMR- vizsgá'at szerint 78% amoxicillint és körülbelül 20% 6-amino-penicillánsavat tartalmaz. Az amoxicillin jelenlétét a vékonyréteg-kromatográfiás vizsgálat is megerősíti. 2. példa 5,4 g (0,025 mól) 6-amino-penicillánsav, 6,2 ml (0,02 ’5 mól) 93 %-os tisztaságú hexametil-diszilazán (HMDS), 0,07 g (körülbelül 0,001 mól) imidazol és 40 ml diklór-inetán elegyét nitrogén atmoszférában körülbelül 17,5 órán át forraljuk. Utána hozzáadunk 0,13 ml (körülbelül 0,001 mól) trimetil-klór-szilánt (TMSC), ekkor az oldat megzavarosodik. Az elegyet további 7 órán át forraljuk, ennek során ammóniumklorid rakódik le a hűtőben. Az elegy NMR-vizsgálata azt mutatja, hogy a 6-amino-penicillánsavnak mind az amine-, mind a karboxilcsoportja közel 100%-os mértékbe r szilileződött. Ezután az elegyhez hozzáadunk 0,2 ml hexametil-diszilazánt (0,00125 mól, körülbelül 5 mcl%) és 0,06 ml trimetil-klór-szilánt (körülbelül 0,0005 mól), majd további 17 órán át nitrogént vezetünk bele. Ezután az elegy NMR-vizsgálata ugyanolyan 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
