185330. lajstromszámú szabadalom • Eljárás (+)-4-helyettesített 2-indanolok előállítására
1 185 330 2 (iii) a (ii) lépés termékét oxidálószerrel reagáltatjuk az la. képletű 4-helyettesített-2-indanol előállítására. A találmány szerinti eljárást a B. sémával illusztráljuk. A (H-)-alfa-pinén hidrobórozását és a reakciótermék alkalmazását egyes alkének aszimmetrikus hidrobórozásában, optikailag aktív alkoholok előállítására H. C. Brown írja le (Hydroboration, W. A. Benjamin, Inc., New York, 1962, 14. fejezet). Brown rámutat arra, hogy a (+)-alfa-pinén hidrobórozása dietilénglikol-dimetiléterben vagy tetrahidrofuránban, ha alfa-pinén felesleget alkalmazunk, a dialkilborán fázishoz vezet, diizopinokamfeilborán keletkezése mellett. A jelen esetben nem tettünk kísérletet az (i) ill. a (ii) lépés termékének azonosítására. A Brovm-f. hivatkozás szerint azonban valószínű, hogy az (i) lépés terméke, különösen, ha a (+)-alfa-pinént feleslegben alkalmazzuk, főként diizopinokamfeilbrománból áll, amelyet monomer alakban, zárójelben! a fenti sémán A. intermedierként mutatunk be. A borán megfelelő monoalkil és trialkil származéka ugyancsak jelen lehet a reakcióelegyben, de ha egyáltalán előfordulnak, csak kis mennyiségben. A monoalkil származék két aktív hidrogénatomot tartalmaz, amelyek hozzáférhetők a további hidrobórozás számára, maga pedig megfelelő reakciópartner a (ii) lépés szerinti hidrobórozási reakcióhoz. A trialkil származék azonban nem lenne reakcióképes a (ii) lépésben. Az eljárást előnyösen és egyszerűen végezhetjük, a fenti sémában feltüntetett A és B izomer elkülönítése nélkül. Az (i) és (ii) lépés hidrobórozási körülményei azonosak azokkal, amelyeket a szakterületen a hidrobórozási reakciók során alkalmaznak és éter mint oldószer, valamint alacsony reakció-hőmérséklet alkalmazását irányozzák elő. Az éter oldószer előnyösen vízzel elegyíthető annak érdekében, hogy megkönnyítsük a (iii) lépés szerinti oxidációt, amelyben, egy előnyben részesített foganatosítási mód szerint vizet vagy vizes oldatokat elegyítünk a (ii) lépés szerinti reakcióeleggyel, amely a B intermediert tartalmazza. Ilyen éter pl. az 1,2-dimetoxietán, dietilénglikol-dimetiléter, dioxán és tetraliidrofurán. A hidrobórozási lépés alatt általában elfogadható a kb. (-50 °C) -35 °C tartományba eső hőmérséklet. Kívánatos azonban, hogy a (i) lépésben és a (ii) lépés kiindulási, reaktív fázisában a hőmérséklet ne legyen magasabb, mint kb. 10 °C vagy 15 °C. A hőmérsékletet előnyösen a kb. (—10 °C) —15 °C tartományban tartjuk, amíg a (ii) lépés szerinti reakció csaknem teljesen végbemegy. Ezután a hőmérsékletet célszerűen kb. 35 °C-ra vagy még magasabbra emeljük a reakció további időtartamára. A (i) lépésben kb. 2,0—4,0 mól, előnyösen kb. 2,0— 2,5 mól (+) alfa-pinént alkalmazunk 1 mól felhasznált borán reagensre számítva. Kívánatos, hogy a (ii) lépésben az indént olyan mennyiségben alkalmazzuk, amely a (i) lépésben felhasznált borán moláris mennyisége kb. 1/3-2/3-ának, előnyösen kb. felének felel meg. A (iii) lépés szerinti oxidációt olyan körülmények mellett végezhetjük, amelyeket a szakterületen általában alkalmaznak hidrobórozott intermedierek hasonló oxidációjára. Az oxidálószer előnyösen hidrogénperoxid, és a reakciót víz és egy bázis, pl. nátriumhidroxid vagy káliumhidroxid jelenlétében végezzük. A (iii) lépésben kapott 4-helyettesített-2-indanol további tisztítást igényel, ha lényegében tiszta terméket kívánunk előállítani. A nyers termék a kívánt 2-indanolon kívül jelentős mennyiségű megfelelő 4-helyettesített-l-indanolt tartalmaz, és más szennyezések, pl. a nem-reagált 7-helyettesített-lH-indén vagy alfa-pinén is jelen lehetnek. Az 1-indanol mellékreakció eredményeként keletkezik a (ii) lépésben, amikor a hidrobórozó reagens bóratomja a 7-helyettesített-lH-indén szubsztrát 3. szénatomjára addicionálódik, a 2. szénatom helyett. A nyerstermékben a 2-indanol aránya az 1-indanolhoz képest általában nem alacsonyabb, mint kb. 3 :1 és elérheti a kb. 4 :1 vagy 5 :1 arányt. A kívánt 4-helyettesített-2-indanol a szakember számára ismert elkülönítési technikák segítségével nyerhető ki a (iii) lépés nyers vagy részben tisztított termékéből. Az 1-indanol szennyezés fizikai tulajdonságai azonban hasonlók a 2-indanoléihoz és a csupán a fizikai tulajdonságok különbözőségén alapuló elválasztás bizonyos mértékig eredménytelennek bizonyul. Hatékony és kitüntetett eljárás a 4-helyettesített-2-indanolnak a (iii) lépés nyers vagy részlegesen tisztított termékéből való kinyerésére részben azon alapszik, hogy a termék keverékben jelenlévő két indanol komponens kémiai tulajdonságai eltérnek. E módszer szerint a keveréket dehidratációs körülmények közé visszük át, amelyek elég szélsőségesek ahhoz, hogy előidézzék a labilisabb 1-indanol bomlását, viszont mégis elég enyhék ahhoz, hogy ne károsítsák lényegesen a kívánt 2-indanolt. A 4-heIyettesített-1-indanol dehidratációja a 7-hclyettesített-1 -indén újraképződéséhez vezet: ez a (ii) lépés szubsztrátja és lehetséges, hogy mint szennyezés már ebben a lépésben fellép. A 2-indancl ezután hagyományos elkülönítési technikák segítségével különíthető el az apoláris indéntől és más lehetséges komponensektől, amelyek - mint pl. az oszlopkromatográfia - a fizikai tulajdonságok különbözőségén alapulnak. A dehidratációt egy dehidratálószer, előnyösen p-toluolszulfonsav jelenlétében, oldószerben végezzük, magasabb hőmérsékleten, pl. toluolban, visszafolyatási hőmérsékleten. Ez t a módszert részletesen a 4-fenil-2-indanolra vonatkozó 2. példában írjuk le. Egy második módszer, a kívánt 2-indanolnak a (iii) lépés nyers vagy részlegesen tisztított termékéből való hatékony elkülönítésére vagy kinyerésére abból áll, hogy a két indanol komponenst olyan származékokká alakítjuk át, amelyek kromatográfiával vagy más módon könnyen elválaszthatók egymástól. A két indanol, pl. észterré — így acetátlá vagy más alkánsav-észterré — alakítható át oly módon, hogy a termék-keveréket karbonsav-haiogenidde] kezeljük, észterezési körűimé-, nyék között. A kapott 2-indanol-észter ezután hagyományos elválasztási módszerekkel, pl. kromatográfiával választható el, majd hidrolizálható, olyan 4-helyettesített-2-indanol kinyerésére, amely lényegében mentes az l-indanoltól és más szennyezésektől. A módszert részletesen a 4-fenil-2-indanolra vonatkozó 1. példában írjuk le. A találmány szerinti eljárással előállított 4-helyettesített-2-indanol enantiomer felesleges 100%-nál valamivel alacsonyabb, de legalább 25%-os. Legtöbb esetben az EE jóval 25 % feletti, általában a kb. 40% — 60% tartományba esik. Ha a 2-indanol szilárd vagy kristályos anyag, az enantiomer felesleg tovább növelhető - egyszerűen a szilárd termék szerves oldószerrel való mosásával -, általában a kb. 60% — 100 % tartományba eső EE-ig. Az oldószer előnyösen egy aromás szénhidrogén, pl. benzol, toluol, klór-benzol, o-, m- vagy p-xilol vagy 3 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
