185320. lajstromszámú szabadalom • Eljárás biológiailag aktív enkefalin-származékok előállítására
1 185 320 2 Megállapították, hogy valamely vegyület fizikai dependencia kapacitása szoros összefüggésben áll e vegyületnek az egerek spontán motoros aktivitására kifejtett hatásával; lásd Goldstein és munkatársai [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 169, 5 175—184 (1969)]; Rethy és munkatársai [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 176, 472—479 (1971)]; és Brase és munkatársai [The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 201 (2), 368-374 (1977)]. 10 Az egerek spontán motoros aktivitásának méréséhez henger alakú, dróthálóból készült, 2 hüvelyk magas és 11 hüvelyk átmérőjű ketreceket használunk. Hat ilyen ketrecet helyezünk egy szellőztetett, hangtompítóit és egyenletesen megvilágított kamrába. A ketrecek 15 középpontjában fénysugarat bocsátunk a ketrec másik oldalán található fotocellára. Minden ketrecbe két egeret teszünk és hagyjuk, hogy az egerek hozzászokjanak a környezetükhöz. Ezután öt pár egérnek szubkután beadjuk a vizsgálandó anyag meghatározott dózisát, a hatodik párnak pedig csak fiziológiás sóoldatot adunk. Az egereket visszatesszük a ketrecükbe, és három órán át benne tartjuk őket. Minden negyedórás időszakban, és a háromórás megfigyelés teljes tartama alatt is feljegyezzük, hogy az egerek hányszor szakítják meg a fénysugarat. Az alábbi II. táblázatban megadjuk egyes vegyületekre a fénysugár-megszakítások átlagos számát. Minden vegyületet minden dózisban 10—10 egérből álló csoporton vizsgáltunk. A táblázatból kitűnik, hogy a találmány szerinti I általános képletű vegyületek lényegesen kisebb spontán motoros aktivitást idéznek elő, mint a korábban ismert vegyületek. II. táblázat R-Tyr-D-Ala-Gly-N-R,) fR2)Phe-NH2 Vegyület Dózis, mg/kg R Ri r2 4 8 16 32 64 128 H Et m—Cl 125 613 819 2388 3667 2807 Me Et m-Cl 148 304 796 1978 4477 3476 H Et m-Br — 200 512 1092 2820-Me Et m-Br 142 235 358 701 2523 5153 Me Cpm m-Br 171 140 276 320 1888 2159 H Et m—I 178 174 363 852 1630 2871 Me Et m—Me 173 255 537 1176 3231 3852 H Et H* 704 1204 2916 3528 — — Me Et p—F* 431 1425 2415 2033 — * = Ismert vegyületek. 40 SZABADALMI IGÉNYPONTOK 1 2 3 1. Eljárás az I általános képletű, ahol R jelentése hidrogénatom, metil- vagy etilcsoport; Rí jelentése 1—3 szénatomot tartalmazó primer alk.ilcsoport vagy ciklopropil-metil-csoport; és X jelentése bróm-, jód- vagy klóratom, vagy metilcsoport; \ enkefalin-analógok, és ezek gyógyászatiiag elfogadható, 50 savaddíciós sói előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely megfelelően védett I általános képletű vegyületről a védőcsoportokat valamely peptidkémiában ismert reagenssel lehasítjuk és kívánt esetben egy keletkezett szabad bázist savaddíciós sójává alakítunk. 55 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítás! módja L-(N-metil)-tirozil-D-alanil-glicil-L-(N-ciklopropilmetil)-m-bróm-fenil-alanin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy az N“-tercier-butoxi-karbonil-N“-metil- L-tirozil-D-alanil-glicil-L-(N “ -ciklopropil-metil)-m-brómfenil-alanin-amidot trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja L-(N-metil)-tirozil-D-alanil-glicil-L-(N-etil)-m-bróm-fenil-alanin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy az N “-tercier-butoxi-karbonil-N “ -metil-L-tirozil-D-alanil-gli- 65 cil-L-(N“-etil)-m-bróm-fenil-alanin-amidot trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. 4 Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja L-tirozil-D-alanil-glicil-L-(N-etil)m-bróm-fenil-alaninamid előállítására, azzal jellemezve, hogy N“-tercier-butoxi-karbonil-L-tirozil-D-alanil-glicil-L-(N°-etil)-m-brómfenil alanin-amidot trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. 5 Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási mód;a L-(N-metiÍ)-tirozil-D-alanil-glicil-L-(N-metil)-mmetil-fenil-alanin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy az Na-tercier-butoxi-karbonil-Na-metil-L-tirozil-D- alanil-glicil-L-(N“-metil)-m-metil-fenil-alanin-amidot trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. 6 Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módja L-tirozil-D-alanil-glicil-L-(N-etil)-m-klór-fenil-alaninamid előállítására, azzal jellemezve, hogy az Na-tercierfa utoxi-karbo nil-L-t irozil-D-alanil-glicil-L(N “-et ilj-m-klórfenil alanin-amidot trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. 7. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási módj a L-(N-m et il)-tirozil-D-alanil-glicil-L-(N-etil)-m-klórfenil alanin-amid előállítására, azzal jellemezve, hogy az Na-tercier-butoxi-karbonil-N0,-metil-L-tirozil-D-alanilglici! L-(N“-etil)-m-klór-fenil-alanin-amidot trifluor-ecetsawal reagáltatjuk. 8. Az 1. igénypont szerinti eljárás foganatosítási 9
