185317. lajstromszámú szabadalom • Eljárás ergolin-származékok izomerizálására
1 185 317 2 A találmány tárgya eljárás 8ß-helyzetben (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonilcsoporttal szubsztituált (1) általános képletű ergolinszármazékoknak a megfelelő 8a-vegyületekké való izomerizálására. A 8a-szubsztituált ergolinszármazékok az anyarozsalkaloidok nem természetes csoportjába tartoznak és a természetes 8ß-szubsztituält ergolinszármazékokból állíthatók elő. Fontos 8a-ergolinszármazék az izo-9,10-dihidro-lizergsav-metilészter. Ezt a vegyületet eddig úgy állították elő, hogy a 9,10-dihidrolizergsav-metilésztert a 8,9- vagy 7,8-ergolénná alakították, és ezt az izo-9,10-dihidrolizergsav-mefilésztert tartalmazó eleggyé hidrogénezték. Ez a többlépéses eljárás elégtelen kitermeléssel gyakran szennyezett vegyületet eredményezett. Megkísérelték a 9,10-dihidrolizergsav-metilésztert kiegyensúlyozott, azaz enyhén bázikus körülmények között nátrium-metanoláttal metanolban is epimerizálni, de túlnyomó többségben a (3-izomert kapták, mivel az a-izomer termodinamikailag kevésbé stabil. Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy egy 8/3-szubsztituált ergolin-8cí-protonjának eltávolításával kapott anionjának kinetikus körülmények között végzett protonálása túlnyomó részben a 8a-izomert szolgáltatja. A találmány szerint az (!') általános képletű 8a-szubsztituált ergolinszármazékokat - a képletben Rí (1-4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoportot, R2 1—4 szénatomos alkilcsoportot és R3 hidrogénatomot vagy metilcsoportot jelent -úgy állítjuk elő, hogy az első lépésben az (I) általános képletű ergolin — Rj, R2 és R3 a fent megadott — anionját képezzük egy 8a-helyzetíí proton eltávolításával a reakciókörülmények között erős, nem nukleofil bázis révén, és a második, elkülönített lépésben a kapott aniont protonáljuk. Bázisként például lítium-diciklohexil-amidot, lítium-tetrametil-piperididet, lítium-izopropil-ciklohexil-amidot vagy előnyösen in situ előállítható lítium-diizopropil-amidot használunk. Előnyösen legalább egy egyenérték bázist használunk az eltávolítható protonra vonatkoztatva. Mivel az 1-helyzetben a megfelelő protont elsőként távolítjuk el, a dianion képzéséhez előnyösen legalább két egyenérték bázist alkalmazunk az ergolinra vonatkoztatva. Előnyösen nem több, mint egy egyenérték felesleg alkalmazható. Az anion képzését aprotikus, poláris oldószerben, például éterben, így tetrahidrofuránban végezhetjük. A reakció hőmérséklet célszerűen —110 és +25 °C között, előnyösen -40 és -10 °C között van. Az anion ezt követő protonálását önmagában ismert módon protonforrás hozzáadásával végezhetjük. Protonforrásként például vizet vagy metanolt használunk. Valamilyen sav is alkalmazható, például ecetsav, sósav vagy borkősav, célszerűen vizes közegben vagy szerves oldószerben is, például éterben, így tetrahidrofuránban. A protonálást előnyösen alacsony hőmérsékleten, például —20 °C alatt végezzük. A találmány szerinti eljárással meglepően nagy részarányban 8ü-szubsztituált ergolinszárntazékot kapunk a megfelelő 8ß-szubsztituält vegyület csekélyebb részaránya mellett. A 8a-izomereket ismert módon elválaszthatjuk, például kristályosítással. Kívánt esetben a 8j3- szubsztituáit ergolin részaránya csökkenthető úgy, hogy ezt az izomert egy másik vegyületté alakítjuk, ha ez gyorsabban reagál, mint a 8a-izomer. így például a 9,10- dihidrolizergsav-metiiészter és az izo-9,10-dihidrolízerg- 2 sav-metilészter elegyét sztöchiometrikusan irányított részleges elszappanosításnak vethetjük alá alkálifémalkoholát jelenlétében és a 8/3-izomer kapott sóját a 8aizomer észterétől — amely lassabban szappanosodik el — ismert módon elválasztjuk. A találmány szerint előállított 8a- helyen alkoxikarbonil- szubsztituált ergolinszármazékok általánosan ismert, farmakológiailag hatékony vegyületek vagy értékes közbülső termékek, amelyek kiindulási vegyületként alkalmasaié gyógyászatilag hatásos 8a-ergolinszármazékok, például 8a-szulfamoilamino-származékok előállításához. így például a találmány szerint előállított, szubsztituált ergolinszármazékot megfelelő 8a-szulfamoilaminoergolinszármazékká alakíthatjuk úgy, hogy az észtert például hidrazinhidrát és hidrazin-dihidroklorid elegyével reagáltatjuk, a keletkezett hidrazidot Curtius-reakcióval a megfelelő 8a-aminoszármazékká alakítjuk, és ezt ismert módon, például a 26 56 344 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratban leírtak szerint a megfelelő szulfaminsav reakcióképes származékával reagáltatjuk. Például a (II) általános képletű 8a-szulfamoilaminoszármazékokat állíthatjuk elő (II') általános képletű vegyületekből - a képletekben Rj (1- 4 szénatomos alkil)-oxi-karbonil-csoport, Rj a fenti jelentésű, R4 hidrogénatom vagy 1-3 szénatomos alkilcsoport, R5 1-4 szénatomos alkilcsoport és R6 hidrogénatom vagy metilcsoport -oly módon, hogy a találmány szerint (I'a) általános képletű vegyületeket - Rj és R2 a fenti jelentésű - állítunk elő (II ) általános képletű vegyület 8a-helyzetében lévő proton első lépésben való eltávolításával, például lítiumbázissal aprotikus poláris oldószerben -110 °C és +50 °C között lítium-enolátot képezünk, majd egy második, különálló lépésben a kapott aniont például vízzel, metanollal vagy savval protonáljuk. A kapott alkoxi-karbonil-ergolinokat, amelyek képletében R6 hidrogénatom, kívánt esetben olyan megfelelő vegyületekké alkilezhetjük, amelyek képletében R6 metilcsoport, például metiljodiddal reagáltatva. Ezt követően az előzőkben említett ismert módszerrel, a hidrazidon keresztül jutunk a megfelelő 8a-aminoergolinokhoz. Utóbbi vegyületeket ismert módon, például megfelelő szulfaminsav-kloriddal reaeáltatva alakíthatjuk a kívánt (II) általános képletű vegyületekké. Ilyen vegyületek a 26 56 344 és 25 30 577 számú német szövetségi köztársasági nyilvánosságra hozatali iratból ismertek, például az N-(l,6-dimetil-ergolin-8a-il)N'.N'-dimetil-szulfamid és az N-(6-metil-ergo]in-8a-il)N’,N’-dietil-szulfamid. A (II) általános képletű vegyületek közül még megemlíthetjük az N,N-dietil-N'-(6-n-propil-ergolin-8a-il)szulfamidot, az N-(6-eti]-ergolin-8a-il)-N',N'-dimetil-szulfamidot. Ezek a vegyületek a 31 27 845 számú német szövetségi köztársaságbeli nyilvánosságra hozatali irat tárgyát képezik. A (III) általános képletű N-ergolinil-N',N'-dietil-karbamid-származékok is előállíthatok; ebben a képletben R7 1-6 szénatomos alkilcsoportot, ~(CH2)n-CH = CH2, -(CH2)n-C = CH, -(CH2)n-COOR', -(CH2)n-CN vagy -(CH2)m— CH (CH2)n—CH2 csoportot jelent, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65
