185307. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vinkaleukoblasztin-származékok előállítására
1 185 307 2 A találmány tárgya emlősökben daganat-ellenes hatással rendelkező űj vinkaleukoblasztin-származékok és az ezeket tartalmazó gyógyszerészeti készítmények előállítására. A 4.029.663. számú amerikai szabadalomban a szerzők a 4-dezacetil-vinblasztin-, a 4-dezacetil-vinkrisztin- és a 4-dezacetil-leurozidin 3-anhidro-származékát ismertetik. A származékokat úgy állítják elő, hogy a vinblasztint, a vinkrisztint vagy a leurozidint hideg, tömény kénsavval reagáltatják. Három különböző kettős kémiai kötés alakul ki a VLB esetén; ezeket 3',4'-anhidro-4- dezacetil-VLB-nek; 4’,20'-anhidro-4-dezacetil-VLB-nek (2-es izomer), és 4',20'-anhidro-4-dezacetil-VLB-nek (1-es izomer) nevezik. A 4',20'-izomerek kettős kötésű izomerek, melyekben a 21'-metilcsoport vagy cisz- vagy transz-helyzetű (azaz a vinblasztin molekula síkja felett vagy alatt helyezkedik el). A vinblasztin, vinkrisztin vagy leurozidin három kettős kötésű izomeijeinek előállításakor használt reakció során az anhidro-vinblasztin, anhidro-vinkrisztin, illetve az anhidro-leurozidin képződése előtt valószínűleg egy karbóniumion alakul ki a 4'-atomon. A találmány tárgya ennek az átmeneti karbóniumionnak a felhasználása új 4'-vinblaszt in-származékok előállításakor. Úgy járunk el, hogy az éppen kialakult karbóniumiont olyan különleges reagenssel reagáltatjuk, amely vele gyorsan reagál, annak előtte, mielőtt a karbóniumion alfaszénatomján (3'- vagy 20'-atom) protonvesztéssel állandó kettős kémiai kötés alakulna ki. Ily módon új vegyületekhez jutunk. A találmány tárgya eljárás az I általános képletű vinkaleukoblasztin-származékok előállítására, ahol R1 hidroxíl- vagy acetoxicsoport, és R4 egy -NH-CO-Rs általános képletű csoport, áltól R* hidrogénatom, mctilcsoport, -NHC00CH3 vagy metil-tio-metil-csoport. Az I általános képíetű vegyületek előállítására a találmány értelmében úgy járunk él, hogy egy I általános képletű dimer-indoi-dihidro-indol-vegyületet, ahol R1 a fenti és R4 hidroxilcsoport, vagy ennek a 4'-szénatomon képzett epirnerjét, ahol a 4'-alfa-csoport hidroxilcsoport, és a 4'-béta-csoport etilcsoport, a) az olyan I általános képletű dimer indol-dihidro-indolszármazékok előállítására, ahol R5 metilcsoport, vagy metil-tio-metil-csoport, egy NCR5 általános képletű vegyülettel reagáltaíunk kénsav jelenlétében, ahol R5 metilcsoport vagy metil-tio-metil-csoport; » vagy b) az olyan I általános képletű dimer indol-diliidroindol-származéicok előállítására, ahol R5-NHCOOCII3 csoport, hidrogén-cianiddal reagáltatunk kénsav jelenlétében; vagy c) az olyan 1 általános képletű dímer-indol-dihidro-indolszármazékok előállítására, ahol R5 hidrogénatom, bór-trifluor-eterát jelenlétében hidrogén-cianiddal reagáltatunk. A találmány egyik előnyös kivitelezési változata szerint a fenti szerkezetű vegyületek, ahol Rs metilcsoport, vagy metil-tio-metilcsoport, előállítására úgy járunk el, hogy a VLB-t, a leurozidint, a vinkrisztint vagy ezek 3-amidjait vagy hidrazidjait erősen savas reakciókörülmények között acetonitrillei, vagy metil-tio-acetonitrillei reagáltatjuk A savas reakciókörülmények hasonlóak az általánosan használt Ritter-reakciókor használtakhoz. Az eredeti reakciótermék a 4'-szén- 2 atomon kialakuló karbóniumion. Ez a karbóniumion a termodinamikailag legstabilabb konfigurációt veszi fel; azaz olyan konfigurációt, amelyben a 4'-etilcsoport béta-helyzetű. Hasonló karbóniumion jön létre mind a VLB, vagy a leurozidin reakciója esetén, mivel ez a két vagyület csak a 4'-hidroxilcsoport és a 4'-etilcsoport konfigurációjában különbözik egymástól. Hasonló meggondolások érvényesek a VLB-amid vagy -hidrazid esetében, továbbá a megfelelő leurozidin-amid vagy -hidrazid esetében is, attól függetlenül, hogy melyik 4'diasztereo párt használjuk kiindulási vegyületként. Minden esetben egyetlen karbóniumion keletkezik, és csak egy 4'-acil-amino- stb. származék képződik. A VLB, vagy leurozidin, 4'-hidroxilcsoportján erős savval, mint például kénsavval képzett karboniumionja acetonitrillei vagy egy metil-tio-acetonitrillel gyorsan reagál, és izolálás után 4'-metil-karbonil-amino- vagy 4'-metil-tio-metil-karbonil-amino-származékot kapunk. Azokat az I általános képletű vegyületeket, ahol R5 hidrogénatom, nem tudjuk előállítani oly módon, hogy a Ritter-típusú reakció során az acetonitrilt hidrogéncianiddal helyettesítjük, A Ritter-reakció körülményei között használt hidrogén-cianid közvetlenül 4'-karbometoxi-ureido-származékot eredményez, az az I általános képletű vegyület, ahol R5 NHCOOCH3-csoport. Azokat a vegyületeket, ahol az I általános képletben R5 hidrogénatom, bizonyos mértékben különböző reakcióval állítjuk elő. Úgy járunk el, hogy a VLB, vagy a leurozidin szulfátsóját folyékony halmazállapotú hidrogén-cianidhoz adjuk, ugyanakkor bizonyos mennyiségű bór-trifluorid-eterátot is adunk a reakcióelegvhez. A bórtrifluorid-eterát Lewis-savként hat, és létrehozza a kívánt C-4’-karbóniumiont. A vízmentes reakciókörülmények között képződött karbóniumion reagál a hidrogéncianiddal, és Izolálást követően 4'-formil-amino*szárniazékhoz jutunk. A találmány szerinti eljáráskor használt kiindulási vegyületek könnyen hozzáférhetők. A VLB-t és a leurozidint és a vinkrisztint a 3.097.137. és a 3.205.220. számú amerikai szabadalmi leírás szerint kapjuk. A találmány szerinti eljárást az alábbiakban példákkal szemléltetjük. 1. példa A 4 '-acetil-amino- VLB előállítása 6 ml vízmentes acetonitrilben 443,2 mg VLB-szulfátot oldunk. Az oldathoz 50 csepp, 18 mólos kénsavat adunk Az így kapott reakcióelegyet 7 órán át szobahőmérsékleten keverjük, majd egy éjszakán át 0 °C hőmérsékleten hagyjuk állni. Ezután 6,4 g nátrium-karbonátot és 40 ml vízmentes metanolt adagolunk. 15 percen át keverjük a reakcióelegyet. Ezután 80 ml vizes, telített nátrium-klorid-oldatot adunk hozzá. Vízzel 160 mi re egészítjük ki a reakcióelegy térfogatát. A hígított elegyet 15 percen át keverjük, ezután azonos mennyiségű benzollal négyszer extraháljuk. A benzolos extraktumokat egyesítjük, a benzolt desztillációval eltávolítjuk, desztillációs mara dékként 381,8 mg terméket kapunk. A vékonyrétegkromatográfiás vizsgálat szerint a reakció nem teljes (VLB van jelen a reakcióelegyben); így megismételjük a fenti eljárást. A terméket az előzőekben megadottak szerint izoláljuk, ily módon 303,7 mg desztillációs mara-5 10 15 20 20 30 3 b 40 45 50 55 60 65
