185305. lajstromszámú szabadalom • Eljárás vincin és apovincin előállítására
1 185 305 2 A találmány tárgya új eljárás az I általános képletű vincin és/vagy a II általános képletü apovincin - mely képletekben R1 és R2 jelentése metil-, R3 jelentése etil-csoport - előállítására oly módon, hogy aj II általános képletű vegyület előállítására valamely X általános képletű homo-eburnán-oximot - mely képletben R' és R3 jelentése a fenti - vagy sóját valamely R2—OH általános képletü alkanollal - mely képletben R2 jelentése a fenti - erős tömény szerves vagy szervetlen sav jelenlétében reagáltatunk, vagy ■ b) II általános képletü vegyület előállítására valamely XIII általános képletű hidroxiimino-oktahidro-indolokinolizin-észtert - mely képletben R1, R2 és R3 jelentése a fenti - vagy sóját erős tömény szerves vagy szervetlen savval kezelünk, vagy c) I és/vagy II általános képletű vegyület előállítására valamely XIII általános képletü hidroxiimino-oktahidro-indolokinolizin-észtert - mely képletben R\ R2 és R3 jelentése a fenti - vagy sóját híg vizes ásványi savval kezelünk, majd kívánt esetben a kapott keverékből az I általános képletű vegyületet és a II általános képletű vegyületet kristályosítással vagy preparatív rétegkromatográfiás úton.szétválasztjuk. Mind az I, mind a II általános képletü vegyület értékes gyógyhatással, például pszichostimuláns hatással rendelkeznek. Ezen túlmenően kiindulási anyagként használhatók értágitó hatású vegyületek, például az apovincinol-trimetoxi-benzoilészter szintézisében (170 180 sz. magyar szabadalmi leírás). E vegyületek körébe eső ( + )-l 1-metoxivinkamin[( + )-vincin] és a ( + )-l 1-metoxi-apovinkamin[( + )-apovincin] a növényekben is megtalálható természetes anyag. A ( + )-vincin izolálása növényből a Pharm. Acta Helv. 35, 96 (1960) és Coll. Czech. Chem. Comm. 26, 867 (1961)-ben került ismertetésre. A 2 458 164 sz. német szövetségi köztársaság-beli nyilvánosságrahozatali iratban még ismertetésre kerültek ugyan az A gyűrűben mono-szubsztituált cisz-vinkamin-, illetve cisz-apovinkaminsav-észterek, melyek között szerepelnek az alkoxi-helyettesítők is, de konkrét kiviteli példa csupán a 10-metoxihelyettesítésre van. Az eljárás nehezen hozzáférhető anyagokból és reagensekből kiinduló bonyolult soklépéses, nehezen kivitelezhető szintézis. A találmány szerinti új eljárás ezzel szemben új egyszerű kiindulási anyagokból könnyen kivitelezhető egy, illetve két eljárási lépéssel jó kitermeléssel eredményezi a célvegyületeket. A találmány szerinti X és XIII általános képletű kiindulási vegyület is új. A X általános képletü homo-eburnán-oxim kiindulási anyagot a megfelelő homo-eburnán tercieralkil-nitrittel alkálifém-tercier-alkohoiát jelenlétében végzett oximálásával állíthatjuk elő. A XIII általános képletű hidroxiimino-oktahidro-indolokinolizin kiindulási anyagot a megfelelő halogén-hidroxiimino-oktahidro-indolokinolizinből alkálifémmetanoláttal egyvegyértékü réziont tartalmazó só jelenlétében vagy a megfelelő homoeburnánból metanollal alkálifémmetanolát jelenlétében állíthatjuk elő. A X és az R2—OH általános képletű vegyület, valamint a XIII általános képletü vegyület tömény erős szerves vagy szervetlen sav jelenlétében végzett átalakításához előnyösen kénsavat, szerves szulfonsavakat, például aromás szulfonsavakat, mint amilyenek a benzolszulfonsav, a toluolszulfonsavak, előnyösen a p-toluolszulfonsav, használhatunk. A reakciót valamilyen oldószerben, mely lehet az R2—OH általános képletű alkohol vagy valamilyen a reakció szempontjából közömbös szerves oldószer, mint amilyenek az aromás szénhidrogének, előnyösen a toluol, hajthatjuk végre. A XIII általános képletü vegyület híg vizes ásványi savas kezelését előnyösen 5%-os vizes kénsavoldattal végezhetjük. Az I és a II általános képletű vegyület szétválasztását alkalmasan megválasztott oldószer(ek)ből kristályosítással, vagy preparatív rétegkromatográfiás úton végezhetjük. A találmány szerinti eljárást közelebbről az alábbi kiviteli példák szemléltetik az oltalmi kör korlátozása nélkül. 1. példa ( + )-3(S),17(S)-vincin és ( + )-3(S),17(S)-apovincin 0,24 g (0,55 mmól) (-)-la - etil - iß - (2' - metoxikarbonil - 2' - hidroxiimino - etil) - 10 - metoxi - l,2,3,4,6,7,12,12ba - oktahidro - indolo[2,3 - a]kinolizin sósavas só 1 ml ecetsavval és 16 ml 5%-os vizes kénsavval készített oldatát 110 °C-os fürdőben 3 órán át melegítjük. Jeges hűtés közben az oldat pH-ját tömény vizes ammónium-hidroxiddal 8-ra állítjuk és a bázikus oldatot háromszor 5 ml diklórmetánnal extraháljuk. Az egyesített szerves fázisokat szilárd vízmentes magnézium-szulfáttal szárítjuk, szűrjük és a szűrletből az oldószert vákuumban desztillációval eltávolítjuk. A maradék 0,23 g olajat 1 ml metanolból 24 órán át kristályosítjuk. A kivált kristályokat szűrjük, 0,4 ml hideg metanollal mossuk, szárítjuk. Ilyen módon 68 mg ( + )-vincint kapunk, amely minden fizikai és kémiai sajátságában mégegyezik a növényi eredetű mintával. Kitermelés: 32%. Olvadáspont: 212 °C. Növényi minta olvadáspontja: 212 °C. Keverék olvadáspont: 212 °C. IR(KBr): 3400 (OH); 1730 (észter CO); 1618 cm"1 (aromás). MS m/e (%): 384 (M + , 100, C22H28N204); 383 (35); 369 (7); 354 (9); 337 (12); 325 (19); 324 (19); 323 (15); 314 (9); 297 (26); 295 (13); 282 (37); 267 (11); 254 (15); 227 (15). [*]*’ = 38°; [a]“= +42° (c= 1,03, piridin). A metanolos anyalúgot preparatív rétégkromatográfiás úton tisztítjuk (Kieselgel PF254 + 366, benzol/metanoi 14 : 3; eluálás acetonnal). A második legnagyobb Rf-értékü zónából 45 mg (21%) olajos konzisztenciájú ( + )-apovincin izolálható, amelyet D-borkősavas só formájában azonosítottunk. A tartarát sót 0,5 ml aceton-etilacetát 5 10 15 20 25 30 33 40 45 50 55 60 65 2
