185287. lajstromszámú szabadalom • Eljárás p-klórfenoxi-ecetsav-ß-dietilaminoetilanid 4-n-butil-3,5-diketo-1,2-difenil-pirazolidinnel alkotott molekulavegyületének előállítására
1 U 5 287 2 A találmány tárgya eljárás p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjänak 4-n-butil-3,5-diketo-1.2- difenilpirazolidinnel alkotott (1) képletü molekulavegyületének előállítására. Ismert és a gyógyászatban nyer alkalmazást a (2) képletü p-klórfenoxiecetsav ß-dielilaminoetilamidja, valamint a (3) képletü 4-n-butil-3,5-diketo-l,2- difenilpirazolidin. A (2) és (3) képletü vegyületeket, valamint az (1) képletü molekulavegyületet is a gyógyászatban lehet alkalmazni gyulladásgátló és reumaellenes szerként, azonban a p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjänak 4-n-butil-3,5-diketo-l,2-difenilpirazolidinnel képezett molekulavegyülete alacsonyabb akut toxicitású, mint a széles körben alkalmazott 4-n-bulil-3,5-diketo-1,2-difenilpirazolidin. A 60 210 számú lengyel szabadalmi leírásból ismeretes egy eljárás a p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjänak 4-n-butil-3,5-diketo-1,2-difenilpirazolidinnel képezett molekulavegyületének előállítására, amely azzal jellemezhető, hogy 4-n-butil-3,5-diketo-l,2-difenilpirazolidint ekvimoláris mennyiségben p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjával reagáltatunk és a reakció folyamán és/vagy az elválasztás során a kapott termékkel legalább ekvimoláris mennyiségű víznek kell jelen lennie. A (2) képletü p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidját, melyet a 4-n-butil-3,5-diketo-1.2- difenilpirazolidinnel képezett molekulavegyület előállításához használunk, az irodalomban leírt módszerek valamelyikével állíthatjuk elő. A p-klórfenoxiecetsavat tionil-kloriddal vagy más megfelelő klórozó szerrel klórozzuk, majd a savkloridot ß-dietilaminoetilaminnal kondenzáljuk a 942761 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint, vagy ß-hidroxietilaminnal kondenzáljuk a 92 727 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint. A 942 761 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás szerint a kívánt p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidját a savklorid ß-dietilaminoetilaminnal történő kondenzálásával kapjuk, míg a 92727 számú német demokratikus köztársaságbeli szabadalmi leírás szerint a p-klórfenoxiecetsav ß-hidroxietilamidját kapjuk, majd a hidroxil-csoportot tionil-klorid segítségével klórral helyettesítjük és a p-klórfenoxiecetsav ß-kloretilamidjät dietilaminna! kondenzáljuk. A reakció eredményeképpen a pklórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjät kapjuk. A p-klórfenoxiecetsav ß-kloretilamidjänak dietilaminnal történő reagáltatása során 2-(p-k!órfenoximetil)-oxazolin-A2 keletkezik, amely szennyezi a terméket. A p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjänak elválasztása a szennyezett terméktől úgy történik, hogy a p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidját 4-n-butil-3,5-diketo-l,2-difenilpirazolidinnel kapcsoljuk össze. A 1. reakcióvázlat ábrázolja a p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjänak 4-n-butil-3,5-diketo-l,2-difenilpirazolidinnel képezett molekulavegyületének az irodalom szerinti előállítását, A p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjänak, valamint ennek 4-n-butil-3,5-diketo-l,2-difenilpirazolidinnel képezett molekulavegyületének előállítása az ismert módon számos hátránnyal rendelkezik, mint például a szintézis bonyolultsága, a klórozó szer, például tionil-klorid szükségessége, melyek az ipari méretekben az előállítást körülményessé teszik. Ezeket a hátrányokat a találmány szerinti eljárással kiküszöbölhetjük. Az irodalomban nem található utalás arra, hogy í p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjät előállíthatjuk, ha p-klórfenoxiecetsavat és ß-dietilaminoetilamint közvetlenül reagáltatunk egymással, bár más amidok előállítására ismertek hasonló eljárások. A p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjänak egyik lehetséges előállítási módja p-klórfenoxiecetsav melegítése ß-dietilaminoetilamin feleslegével apoláros oldószer jelenlétében, például toluolban. Az ily módon kapott p-klórfenoxiecetsav ß~ dietilaminoetilamidja azonban erősen színezett. A 60210 számú lengyel szabadalmi leírás szerinti eljárás során kapott 4-n-butil-3,5-diketo-l,2-difenilpirazolidinnel képezett molekuláris vegyület is sárgás-barnás színezetű, melyet a szokásos tisztítási módszerekkel, például kristályosítással nem szüntethetünk meg. A kedvezőtlen eredmény a kapott amid instabil voltából fakad, minthogy az amidálás hőmérsékletén a termék kátránnyá alakul és lebomlik. Meglepően azt találtuk, hogy ha a 4-n-butil-3,5- diketo-l,2-difenilpirazolidint naszcens p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjäval kapcsolunk öszsze az amidálási reakcióban, amely 107-148 °C közötti hőmérsékleten megy végbe, akkor a p-klórfenoxiecetsav ß-dietilaminoetilamidjät megóvhatjuk a höbomlástól és a kátrányképződéstől, amely átalakulásoknak az önmagában használt amid ki van téve, viszont a molekulavegyületben a magasabb hőmérséklet hatásának egyre inkább ellenáll. A találmány lényege abban áll, hogy a p-klórfenoxi-ecetsav ß-dietilaminoetil-amidjänak 4-n-butil-3,5-diketo-l,2-difeni!pirazolidinnel képezett molekulavegyületét p-klór-fenoxiecetsav ß-dietilaminoetilaminnal végzett közvetlen amidálásával kapjuk 4-n-buti!-3,5-diketo-l,2-difenilpirazolidin jelenlétében szerves apoláros oldószerben, 107-148 °C közötti hőmérsékleten a 2. reakcióvázlat szerint. A találmány szerinti eljárásban a p-klórfenoxiecetsav amidálását sztöchiometrikus mennyiségű p-klórfenoxiecetsawal és 4-n-butil-3,5-diketo-l,2- difenilpirazolidinnel végezzük, míg a ß-dietilaminoetilamint sztöchiometrikus mennyiségben vagy kis feleslegben alkalmazzuk. A reakció közege apoláros szerves oldószer, előnyösen toluol vagy xilol. Az amidálási reakció során keletkező vizet az amid 4-n-butil-3,5-diketo-l,2-difenilpirazolidinnel képezett molekulavegyülete megköti. A reakcióelegyet 10-20 °C-ra lehűtve a reakcióközegből egy vizmolekulát tartalmazó molekulavegyület kristályosodik ki. Ha a reakcióelegyből az oldószerpárával együtt nagyobb mennyiségben keletkező víz is eltávozik, akkor a termék lehűtése után a terméket olaj formájában kapjuk, amelyet úgy is kaphatunk, hogy az oldószert teljesen ledesztilláljuk. A hidratált kristályok formájában vagy olaj formájában kapott nyers termék csak jelentéktelen 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
