185283. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új foszforil-muramil-peptidek előállítására
1 185 283 2 előállíthatjuk, hogy az olyan (l) általános képlctü vegyületeket, ahol egy vagy több funkcionális csoport védőcsoporttal védett, a védőcsoporlokat lehasítjuk. A védőcsoportok a peptid- illetve a szénhidrátkémiában ismert védőcsoportok, A karboxilcsoportok védőcsoportjai főleg terc-butil-, benzilcsoport, adott esetben halogénatommal vagy rövidszénláncú alkoxicsoporttal, így metoxicsoporttal szubsztituált trifenil-metil-csoport vagy benzhidrilcsoport, és a hidroxilcsoportok védőcsoportjai főként acilcsoportok, például rövidszénláncú alkanoilcsoport, így acetilcsoport, aroilcsoport, így benzoilcsoport és mindenekelőtt szénsavakból levezethető csoportok, így benzil-oxi-karbonil-csopert vagy rövidszénláncú alkoxi-karbonil-csoport vagy alkilcsoport, főként terc-butil-csoport, adott esetben nitrocsoporttal, rövidszénláncú alkoxicsoporttal, vagy halogénatommal helyettesített benzil- vagy íeirahidropiranilcsoport vagy adott esetben helyettesíteü alkilidéncsoport, amely a glükózrész 4-6 helyzetében lévő oxigénatomokat köti össze. Ilyen aJkilidéncsoportok főként a rövidszénláncú alkilidéncsoport, elsősorban etilidén-, izopropilidénvagy propiiidéncsoport, vagy adott esetben szubszí'íuált, előnyösen para-helyzetben szubsztituált benzilidéncsoport. A védőcsoportokat önmagában ismert módon lehasíthatjuk, így például savas hidrolízissel, a benzii- vagy a benzilidéncsoportokat hidrogenolitikus úton, például hidrogénnel, nemesfém-, így palládium- vagy platinakatalizátor jelenlétében. A fenti eljárásokat önmagában ismert módon végezhetjük el, hígító- vagy oldószer jelenlétében vagy anélkül, szükség esetén hűtéssel vagy melegítéssel, nagyobb nyomáson és/vagy inert gáz-, így n í trogénatm oszférában. A fentieken túlmenően tekintettel keli lenni a molekulában lévő összes szubsztituensre és szükséges esetben - főleg könnyen hidrolizálható O-acilcsoportok esetén - különösen kíméletes reakciókörülményekéi keli alkalmazni. Ilyenek pl. a rövid reakcióidő, az enyhén savas vagy bázisos szerek kis koncentrációban történő alkalmazása, sztöchiometrikus mennyiségi viszonyok, a megfelelő katalizátor, oldószer, hőmérsékleti és/vagy nyomásviszonyok megválasztása. A találmány az (I) általános képletü vegyületeket tartalmazó gyógyszerkészítményekre is vonatkozik, A találmány szerinti gyógyszerkészítmények melegvérüeknél enterálisan, így orálisan, nazálisán vagy rektálísan, továbbá parenterálisan alkalmazhatók és a farmakológiailag hatásos anyagot a gyógyszertechnológiában szokásos segédanyagokkal együtt tartalmazzák. A hatóanyag adagolása a kezelendő melegvérű fajtájától, annak életkorától, egyéni állapotától és az alkalmazási módszertől függ. Az ú j gyógyszer készítményekben a hatóanyag mennyisége kb. 10-95%, előnyösen kb. 20-90%. A találmány szerinti gyógyszerkészítmények pl. adagolási egységek, így drazsék, tabletták, kapszulák, kúpok vagy ampullák alakjában lehetnek. A találmány szerinti gyógyszerkészítményeket önmagában véve ismert módon, pl. a szokásos keverési, granuláló, druzsírozó, oldó vagy lioíilez.ő eljárásokkal állítjuk elő. Az említetteken kívül, különösképpen az orális alkalmazásra szolgáló gyógyszerkészítményeket úgy is előállíthatjuk, hogy a hatóanyagot szilárd hordozóanyagokkal kombináljuk, a kapott keveréket adott esetben granuláljuk és a keveréket, illetőleg a granulátumot - kívánt vagy szükséges esetben alkalmas segédanyagok hozzátétele után - tablettákká vagy drazsémagokká dolgozzuk fel. Ezeket olyan műanyaghordozókba is beépíthetjük, melyek a hatóanyagot adagokban adják le, illetve azokból a hatóanyag adagokban diflundál. Alkalmas hordozóanyagok különösképpen a töltőanyagok, így bizonyos cukorféleségek, pl. a laktóz, a szacharóz, a mannit vagy a szerbit, cellulózszármazékok és/vagy kalcium-foszfátok, pl. a trikalcium-foszfát vagy a kalcium-hidrogén-foszfát, továbbá a kötőanyagok, így pl. a kukorica-, búza-, rizs- vagy burgonyakernényítőből készült keményítőcsiriz, zselatin, tragakanta, metilcellulóz, hidroxipropil-metilcellulóz, nátrium-karboximelilcellulóz és/vagy polivinilpirrolidon, és/vagy kívánt esetben a szétesést elősegitő szerek, mint pl. a fent említett keményítőféleségek, továbbá a karboximetil-keményítők, a térhálósított polivinilpirrolidon, az agar, az algínsav vagy annak valamilyen sója, pl. a nátrium-alginát. A segédanyagok elsősorban csúsztató- és kenőszerek, mint pl. kovasav, talkum, sztearinsav vagy annak valamilyen sója, mint pl. magnézium- vagy kalcium-sztearát, és/vagy polietilénglikol. A drazsémagokat megfelelő, adott esetben gyomorsavval szemben ellenálló bevonattal látjuk ei, ennek során egyebek mellett adott esetben még arab mézgát, talkumot, polivinilpirrolidont, políetilénglikolt és /vagy titán-dioxidot tartalmazó tömény cukoroldatot, megfelelő szerves oldószerben vagy oldószerelegyben oldott lakkoldatokat, vagy —a gyomorsavva! szemben ellenálló bevonatok előállítása céljából, - megfelelő celluiózszármazékoldaiokat, mint pl. acetilcellulózftalát- vagy hidroxi-propil-metilcellulóz-ftalát oldatot használunk. A tablettákhoz vagy a drazsébevonatokhoz színezéket vagy pigmenteket adhatunk, pl, azonosítás céljából, vagy a különböző hatóanyag-dózisok jelölése végett. A következő példák bemutatják az előzőekben leírt találmányt, de annak terjedelmét semmiképpen sem korlátozzák. A hőmérsékleti adatokat Celsius-fokokban adjuk meg. A találmány szerinti (I) általános képletü vegyületeket nem lehet olvadáspontjukkal jellemezni és egyértelmű jellemzésükre a spektroszkópiai adatok (pl. NMR- vagy lR-spektrum) sem alkalmasak. Pontosabb jellemzésükre az Rrértékek megadása sem alkalmas, a lipid-rész domináns jellege miatt. Az Rg értékeket Merck Kieselgel lemezen való futtatással kapták. De mivel a kiindulási anyagok szerkezete pontosan ismert és mert azok kapcsolódása egyértelmű, a molekulát felépítő résznek szekvenciája a végtermékben és ennek szerkezete biztosítva van. 6 10 10 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 10
