185261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyes aminosavak és peptidek n-(vinblasztionil-23-származékainak előállítására

1

.185261

2

Az alábbi vegyüleleket vizsgáltuk:

VLE = N-(0-4-dezacetil-v;nblasztin-23-oi!)-L-etilleucinál

VLM = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-L- metil-leucinát.

A III. táblázatban D-leucin-származékokkal kapott eredményeket tüntettünk fel, azaz N-(0-4- dezacetil-vinblasztin-23-oü)-D-etil-leucinát (VDLE).

A IV. táblázat az L-triptofán-származékokkal kapott eredményeket mutatja:

V-Trypt E = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23- oil)-etil-L-triptofanát,

A KTI-t 30 és 60 napra számítottuk.

V- Trypt M = N-(0-4-dezacetíI-vinblasztin 23- oil)-metil-L-triptofanát.

Az V. táblázatban az etil-triptofanát-származékkal kapott eredményeket figyeltük meg az abszolút D-konfiguráció esetében: N-(0-4-dezacetil-vinbIasztin-23-oi!)-etil-D-triptofanát (VD Trypt E).

A VI-XI. táblázatokban az alábbi vegyületekkei kapott eredményeket tüntettük fel:

VAE = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-alaninát;

VPE = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-fenilalaninát;

VILE = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oii)etil-L-izoleucinát;

VI LM = N-(0-4-dezacetil-vinbIasztin-23-oi!)metil-L-izoleucinát;

VVE = N-(0-4-dezacetil-vinb!asztin-23-oil)etil-L-valinát;

V-Tyr E = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)etil-L-tirozinát;

V-Val-Trypt E = N-(0-4-dezacetil-vinblasztin-23- oil)-L-valinil-etil-L-triptofonát.

I. táblázat

A. Vinblasztin ( VLB)- P 388:

Dózis

mg/kg)

nap

Időrend

(nap)

Állatok

száma

KT!

max. 30 nap

MÉT

%

> 30 > 60 nap nap

4

1

iö

14,6

36,4

0

0

6

i

10

15,6

45.8

0

0

8

I

9

18,5

72,9

0

0

B. Vindezin (VDS) - P 388:

Dózis

mg/kg

nap

Időrend

(nap

Állatok

száma

KTl

max. 30 nap

MÉT

1»/

/«

>30

nap

>60

nap

2

1

10

13.6

27,1

0

0

3

1

10

14

30,8

0

0

4

1

10

14,8

38,3

0

0

5

1

10

13,8

30,2

0

0

6

1

10

14

32

0

0- L 1210

3

1

20

8,7

5

0

0

C. Vinkrisztin (VCR)

- P 388

Dózis

mg/kg

nap

időrend

Állatok

KTi

MÉT

>30 >60

(nap)

száma

max. 30 nap

%

nap

nap

0,5

1

1

10

11,56

4

0

0

1

19

12,32

15

0

0

1,5

1

20

12,78

19

0

0

2

1

10

6-46

0

0

L 1210

0,5

1

10

7,56

I

0

0

1

1

20

7,91

5

0

0

1,5

1

20

8,38

12

0

0

2

1

10

8,67

16

0

0

II. táblázat

Természetes leucin-származékok

A. VLE

—

P 388:

Dózis

mg/kg

nap

Időrend

Állatok

KTl

MÉT

>30

>60

(nap)

száma

max. 30 nap

%

nap

nap

20

I

10

16

52,4

2

i

22

1

10

20

90,5

4

1

24

1

20

18

65

2

0

26

1

10

17,5

53,5

1

0

28

1

10

19,6

71,9

1

1

30

1

10

21

84,2

2

1

34

1

10

6-48

2

1

36

I

10

5,4-53

I

1

5

1 2 3

9

14,5

25

0

0

6

1 2 3

10

15

29,3

0

0

7

1 2 3

10

14,2

24,6

0

0

9

1 2 3

10

5-56

1

1

12

1 2 3

9

4,8-59

0

0

B. VLM - P 388:

Dózis

mg/kg

nap

Időrend

(nap)

Állatok

száma

KTI MÉT

max. 30 nap %

>30 >60 nap nap

10

1

20

16,7

41

2

1

10.5

1

10

16,4

53,3

0

0

11

1

19

17,7

51

2

1

11,5

1

10

16,8

57

0

0

12

1

20

17,5

49

3

2

12,5

1

30

17,3

49

8

3

13

1

20

20,5

74

7

5

15

!

10

18

55,2

4

1

L 1210:

10,5

1

10

10.6

24,7

0

0

11.5

1

10

10,8

27

0

0

12,5

1

10

10

17,6

0

0

5

10

15

20

25

30

35

40

45

50

55

60

4

65