185261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyes aminosavak és peptidek n-(vinblasztionil-23-származékainak előállítására

1

2

185 26;

Az általános módszert alkalmazva a VILE-t 5 58%-os termeléssel kapjuk.

15. példa

N-( 0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-etil-L-izueucinát (VILE)

A V-Val-Trypt-Efizikai-kémiai tulajdonságai:

A VD Trypt Efizikai-kémiai tulajdonságai:-70° (c = 0,3295, kloroform)

45

fül €H€I* •

1 J,j e—0,-3295/

UV spektrum (MeOH, X.max, nm, logg):

225 (4,77); 269 (4,30); 290 (4,20); 320 (ep). Tömegspektrum (m/e %):

970, 391, 279, 165, 108, 35.

IR spektrum (KBr, cm-1):

3460, 3400, 3050, 2960, 2940, 2870, 1735, 1665, 1610, 1495, 1455, 1210, 740.

NMR spektrum:

9,53 (lH,bs,C16—OH); 8,1 (tH,s,NH ind tryp); 50 8,02 (lH,s, NH ind); 7,76 (lH,d); 7,65 (lH,d); 7.51 (lH,d); 7,35 (lH,d); 7,2-7,05 (6H,m); 6,53 (lH,s,C9H); 5,98 (lH,dd,C14H; J 14 15 = 12 Hz,

J’14 3 = 3,6 Hz); 5,73 (lH,d,C15—H; J = 12 Hz); 4,86 (lH,q,C—); 4,1 (3H,m,C17—H—COOCH-,); 55 3,75 (3H,s,COOCH3); 3,6 (3H,s,—OCH3); 3,33 (2H,s,Cs—H); 2,43 (3H,s,N—CH3); 1,16 (3H-t,COOCH2-CH3); 0,93 (8H,m).

7 7 '7,7 60

17. példa

N-( 0-4-dezacetil-vinblasztin-23-oil)-L-valiniI-etil- L-triptofanat (V-Val-Trypt-E)

Az általános módszert követve a V-Val-Trypt E-t 40%-os termeléssel kapjuk. 65

l<x]D

36° (c = 0,3589, kloroform)

10

15

20

A VILE fizikai-kémiai tulajdonságai:

UV spektrum (MeOH, A,max, nm, logg):

226 (4,94); 266 (4,56); 285 (4,44); 295 (4,38): Tömegspektrum (m/e %);

924 (7); 910 (11); 897 (23); 896 (44,4); 867 (11,3);

837 (18,7); 836 (26,6); 822 (4); 709 (10); 650 (21);

571 (13); 570 (34,7); 366 (21,7); 154 (100); 126 (11).

ÍR spektrum (KBr, cm '1):

3460, 3440, 3040, 2960, 2940, 2880, 1730, 1665, 1610, 1500, 1455, 1225, 745.

NMR spektrum (CDC13, 360 MHz):

9.46 (lH,bs,C1<5—OH); 8,03 (lH,bs,NH); 7,55 (lH,d; J = 7,2 Hz); 7,51 (lH,d); 7,23-7,06 (3H,m);

6,58 (lH,s,C9—H); 6,06 (lH,s, C12—H); 5,85 (lH,dd,CM—H; J = 12 Hz; J’ = 3,6 HZ); 5,78 (lH,d,C15)—H); J = 12 Hz); 4,61 (IH,q (dd), C); 4,21 (2H,q,COOCH2—); 4,15 (lH,d,C17—H); 3,96 25 (lH,t); 3,76 (3H,s,OCH3 észter); 3,6 (3H,s,OCH3);

3.46 (lH,s,C5—H); 2,73 (3H,s,N—CH3); 1,25 (3H,t,COOCH2CH3). (Lásd: 4. ábra).

I

30

16. példa

N-( 0-4-dezacetil- vinblasztin-23-oil) -etil-D-trypto- J'anát (VD Trypt E)

Az 1. példában leírt módon a VD Trypt E-t 35 69%-os termeléssel Kapjuk.

40

gh€43

e~~0;3589 UV spektrum (metanol, A.max, nm, logg):

270, (4,42); 290; 312 (4,96).

IR spektrum (KBr, cm“1):

3480, 3400, 2960, 2940, 2870, 1735, 1725, 1660, 1610, 1500, 1455, 1230.

NMR spektrum (CDC13, 360 MHz):

9,5 (lH,bs,Cie—OH); 8,18 (lH,s,NH ind); 8,01 (ÍH,s,NH ind); 7,6-7,06 (10H,m, aromás); 6,41 (lH,s,C9—H); 5,95 (lH,s,C12—H); 5,85

(lH,dd,C14—H; J15 14 = 12 Hz; J 8 14 = 3,6 Hz); 5,75(lH,d,C15—H; J15 14 = 12Hz); 5,02(lH,m,C); 4,9 (lH,m,C); 3,73 (3H,s,COOCH3); 3,56

(3H,s,—OCH3); 3,43 (2H,s,C5—H); 2,61

(3H,s,N—CH3); 1,05-0,86 (± 16H,m,CH3).

18. példa

N- ( 0-4-dezacetil- vinblasztin-23-oil) -L-leucil-L- alanil-L-leucil-etil-L-alanilát ( V-Leu-Ala-Leu-Ala-E)

Az általános módszert követjük és az azidot 700 mg monohidrazidból állítjuk elő és 377 mg etil-L-Leu-L-Ala-L-Leu-L-alanináttal történő reágáltatással 4 °C-on 60 óráig 213 mg tiszta V-Leu- Ala-Leu-Ala-E-t kapunk. A tisztítást úgy végezzük, hogy a nyersterméket először 230 mesh szilika 60 Merck oszlopon engedjük keresztül és eluálószerként éter és metanol és ammónia 86 : 14 arányú elegyét használjuk, majd ugyanilyen oszlopon engedjük keresztül és eluálószerként izopropanoletilacetát-ciklohexán 40 : 20 : 40 arányú elegyét a! kalmazzuk.

A V-Leu-Ala-Leu-Ala-Efizikai-kémiai tulajdonságai:

UV spektrum (metanol, 5,74 mg/100cc, logg):

266 (4,24); 285-288 (4,12); 296 (4,07). Tömegspektrum (izobután DCI, molekuláris ionizáció):

1152 (M + + 1), 1166 (M+ +1 + 14), 1134, 1108, 1094. IR spektrum (KBr):

3400, 2960, 1740, 1660, 1620, 1506, 1460, 1225, 745 cm'1. NMR spektrum (CDCI3, 360 MHz, ppm): 0,91, 1,27 (t). 1,40 (2d), 1,67 (dxd),2,61 (s), 2,72 (s), 3,60 (s), 3,75 (s), 4,19 (q), 5,74 (d), 5,83 (dxd), 6,03 (s), 6,59 (s), 6,88 (d), 7,00 (d), 7,39 (d), 7,49 (d), 7,53 (d). 8,02 (s), 9,57 (s).

19. példa

N- ( 0-4-dezacetil- vinblasztin-23-oil ) -L-triptofil-etil- L-lriptofanát ( V-Tryp-Tryp-E)

Az általános módszert követjük és 1 g dezacetilvinblasztin-hidrazidot és 543 mg L-triptofil-L-triptofanátot használunk. 268 g tiszta V-Tryp-Tryp-E-t kapunk és ezt a nyersterméket szilikagéloszlopon engedjük keresztül. Eluálószerként először éter és metanolos ammónia 92 : 8 arányú elegyét, majd ugyanilyen, de 86 : 14 arányú elegyet használunk.

12