185261. lajstromszámú szabadalom • Eljárás egyes aminosavak és peptidek n-(vinblasztionil-23-származékainak előállítására
1 185 261 2 A találmány tárgya eljárás új bisz-indol-alkaloidok előállítására. Pontosabban a találmány vinblasztin egyes aminosav-származékainak előállítására vonatkozik, beleértve a peptid-származékokat is, továbbá kiterjed a vinblasztin-származékokat, mint tumorellenes szereket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására is. A tumorellenes szerek az ember rosszindulatú daganatos megbetegedéseinek kezelésére alkalmasak. A vinblasztin-típusú bisz-indol-alkaloidok ismert vegyületek és az (I) általános képlettel jellemezhetők. Az ilyen alkaloidokhoz tartozik a vinkaleukoblasztin (3 097 137 számú amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás), a leurokrisztin vagy vinkrisztin és leurozidin (3 205 220 számú amerikai egyesült államok-beli szabadalmi leírás), a vingiicinát (659 112 számú belga szabadalmi leírás) és a vindezin (813 168 számú belga szabadalmi leírás). Az utóbbi vegyületel a természetes vinblasztinból [(I) képlet, ahol R, = OCH3; R2 = COCH3] állíthatjuk elő kémiai átalakítással és utóbbi vegyületet a Catharanthus roseus levelekből extrakcióval vonhatjuk ki. A vinblasztin, a vinkrisztin és a vindezin kereskedelmi forgalomban lévő gyógyszerek, melyeket leukémia és más szolid tumor kezelésére használnak. Ezeknek a gyógyszereknek azonban sok kedvezőtlen mellékhatása van. A vinkrisztin neurotoxikus hatást mutat és a vinblasztint pedig potens csontvelő depresszánsnak, azaz vérképző toxikusnak tartják. Ezen gyógyszerek hatásmechanizmusáról feltételezik, hogy hasonló a colchicin antimitózisos hatásmechanizmusához. Ebben az esetben ezek a gyógyszerek a tubulin polimerizációjának gátlása útján hatnak, mikrotubulusokat képeznek, majd a mitózisos fázisban a sejtciklust leállítják. A 854053 számú belga szabadalmi leírásban a tubulin tumorgátló bisz-indol-alkaloidokkal képezett 1 : 1 arányú komplexeinek felhasználását írták le. Bizonyos esetekben a vegyületek loxícitása alacsonyabb és kemoterápiás hatása jobbnak bizonyult, mint a szabad alkaloidoké. A vinblasztin molekula számos más kémiai módosulatát próbálták ki. Az egyik ilyen módosulat volt például a vinglicmát-szulfát [(I) képletű vegyület szulfátja, R, = OCH3; R2 = COCFI2N(CH3)2 (Cancer Research 1967, 27, 221-227)], a klinikai kipróbálás azonban azt mutatta, hogy ezen vegyület hatása nem jobb, mint a vinblasztiné vagy a vinkrisztiné. A 813168 számú belga szabadalmi leírásban a vindezin leírása és a vinblasztin-karboxamid-származékok leírása található. (A vindezin olyan (I) általános képletű vegyület, ahol R = NH2 és R2 ~ H.) A jelentések azt mutatják, hogy bár a vindezin vagy a 3-karboxamid-4-0-dezacetil-vinblaszlin általában hasznosak, nem hatékonyak azonban az egérrel indukált egér 1210 leukémia kezelésében [C. J. Barnett és tsai, J. Med. Chem. 21, 88, 1978]. A vindezint az európai piacon például Franciaországban és a Német Szövetségi Köztársaságban kereskedelmi forgalomban lehet kapni és az EDA regisztrálása az Amerikai Egyesült Államokban folyamatban van. A 813 168 számú belga szabadalmi leírásban általában javasolták a vinblasztin aminosav-származékait vagy más bisz-indol-alkaloidokat. Azonban nem írtak le egy konkrét aminosav-származékot sem, tehát ezek fizikai-kémiai tulajdonságait vagy előállításuk módját sem. így feltételezhető, hogy ezeket a vegyületeket nem szintetizálták és/vagy antimitózisos hatásukat nem vizsgálták, különösen annak az állításnak a tükrében, amely a leírás 3. oldalának 10. sorában található, miszerint „úgy tűnik, hogy a daganatellenes hatás csak bizonyos speciális szerkezetekhez kötődik és a szerkezetek módosításával nem sok esély van hatásosabb gyógyszerek nyerésére”. Meglepő módon azt találtuk, hogy a találmány szerint előállított új vegyületek jelentősen képesek késleltetni az intravénásán P 388 és L 1210 leukémiával beoltott egerek halálát és a korábban leírt vinblasztin-analógokhoz képest lényeges előnyöket mutatnak. Bár a vinca-alkaloidok általában az L 1210 leukémiánál nem mutatnak hatást, a találmány szerint előállított új vegyületek meglepően jó hatást mutatnak. A kísérleti P 388 tumorok ellen is meglepően jó hatást sikerült elérni a vinca-alkaloidokkal összevetve. Számos totális javulást figyeltünk meg. A vinblasztinnal és ismert analógjaival, például a vindezinnel összehasonlítva is, igen fontos és meglepő előnyöket tapasztaltunk. A megfigyelt toxieitás lényegesen alacsonyabb, mint a vindezin vagy vinkrisztin megfelelő toxieitása. A találmány szerinti új vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük - ahol a képletben R2 jelentése hidrogénatom vagy acetilcsoport, R, természetes előfordulású aminosavból (Biochemistry 2. kiadás Worth Publishers 71-74. old.) és D-konfigurációjú optikai izomerjeiből, így glicin, alanin, valin, leucin, izoleucin, szerin, glutamin, fenilalanin, tirozin, triptofán vagy 2-4 fenti L-aminosavból képezett pepiid 1-10 szénatomos alkilészterét jelenti. A vegyületeket 3-demetoxikarbonil-0-4-dezacetil-vinblaszlin-3-karboxamidnak nevezhetjük. Előnyösebben azonban N-(vinblaszlin-23-oil)-aminosav-származékoknak nevezzük a vegyületeket (kihagyjuk tehát a „demetoxikarbonil” jelzőt). Az (I) általános képletű aminosav-észter-vegyületek közül különösen előnyösek azok, ahol R2 jelentése hidrogénatom és az aminosav-csoportok a következő aminosavak egyikéből származnak: L- vagy D-triptofán, leucin, izoleucin, valin, alanin vagy fenil-alanin. Különösen érdekesek az L-triptofán, az L-izoleucin és az L-alanin. Különösen előnyösek azok az (I) általános képletű peptíd-származékok, ahol a peptid 2 aminosavból áll és az aminosavak a fent megjelölt természetes aminosavak közül kerülnek ki bármilyen sorrendben. Az új vegyületek farmakológiai tulajdonságait tekintve várható, hogy a peptidváz kisebb módosításával hasonló hatású vegyületeket kapunk. Különösen a nem természetes a-aminosavak, például norleucin, N-monoszubsztituált-a-aminosavak vagy a, a-dialkíl-aminosavak jelenléte hasonló tu-5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
