185256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin-származékok előállítására
1 185 256 2 készült oldatát 70 °C-on melegítjük 2 órán át, majd az ecetsavanhidridet elpárologtatjuk, amikor közel 90 g olajos maradék marad vissza. Ehhez a maradékhoz keverés közben lassan hozzáadunk 290 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxidoldatot. Az így kapott keverék hőmérséklete spontán emelkedik és az olajos maradék oldódik. Nemsokkal ezután csapadék képződik. A reakcióelegyet szobahőmérsékletre hűlni hagyjuk, majd a csapadékot elkülönítjük, vízzel mossuk és szárítjuk, 55 g mennyiségben halványsárga kristályos port kapva. 2. 1,3-Dipropil-5-nitrozó-6-amino-uracil Ezt a vegyületet az 1. példa 2. lépésében ismertetett módon állítjuk elő. 3. 1,3-Dipropil-5,6-diamino-uracil Ezt a vegyületet az 1. példa 3. lépésében ismertetett módon állítjuk elő. 4. 1,3-Dipropil-5-(acetil-amirio)-6-amino-uracil Ezt a vegyületet az 1. példa 4. lépésében ismertetett módon állítjuk elő. 5. l,3-Dipropil-8-metil-xantin 15 g, a 4. lépésben ismertetett l,3-dipropil-5- (acetil-amino)-6-amino-uracil 150 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldattal alkotott oldatát visszafolyató hütő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd lehűtjük és pH-ját tömény sósavoldattal 2-re beállítjuk. A kivált csapadékot kiszűrjük majd vízzel mossuk és szárítjuk, 13 g mennyiségben színtelen kristályokat kapva. Az így kapott kristályokat színtelenítjük aktív szénnel elanol és víz 1 : 1 térfogatarányú elegyében 1 órán át végzett kezelés útján. Ugyanebből az oldószerelegyből végzett átkristályosítás eredményeképpen színtelen gyapjúszerü kristályokat kapunk, amelyek olvadáspontja 202-203 °C. A C—NMR spektrumot a 2. táblázatban adjuk meg. 15. példa 1,3-Diizobutil~8-metil-xantin előállítása A cím szerinti vegyület a 14. példában ismertetett eljárással 1,3-diizobutil-karbamidból állítható elő. Olvadáspontját, az átkristályositásához használt oldószert és a C—NMR spektrumot a 2. táblázatban adjuk meg. 16. példa l-Izopropil-3-butil~8-metil~xantin előállítása 1. 1-Izopropil-barbitursav 250 ml vízmentes etanolban feloldunk 13,8 g (0,6 mól) fémnátriumot, majd az így kapott oldathoz hozzáadunk 61,2 g (0,46 mól) dietil-malonátot és 47,3 g (0,46 mól) izopropil-karbamidot. Az így kapott reakcióelegyet ezután 7,5 órán át 120 °C-on (ez a fürdő hőmérséklete) melegítjük. Lehűtés után víz és tömény sósavoldat 4 : 1 térfogatarányú elegyét adjuk hozzá lassan, míg a reakció során képződött csapadék feloldódik. A kapott oldatot ezután addig pároljuk be, míg csapadék jelenik meg. Ekkor 0 °C-on állni hagyjuk. Ezt követően a képződött csapadékot kiszűrjük, majd hideg vízzel mossuk és szárítjuk, 75 g mennyiségben színtelen kristályokat kapva. 2. 3-Izopropil-6-klór-uracil 75 g (0,44 mól) 1-izopropil-barbitursavhoz lassan hozzáadunk 350 ml, 15 ml vizet tartalmazó foszfor-oxikloridot. Miután az élénk exoterm reakció alábbhagy, a reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 1 órán át forraljuk, majd a feleslegben lévő foszfor-oxikloridot vákuumban elpárologtatjuk. A kapott olajos maradékot jégre öntjük, majd a képződött csapadékot kiszűrjük, jéghideg vízzel mossuk és szárítjuk, 55 g mennyiségben sárgás kristályokat kapva. 3. l-Butil-3-izopropil-6-klór-uracil 19 g (0,1 mól) 3-izopropil-6-klór-uracil 200 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk 16,6 g (0,12 mól) kálium-karbonátot és 24 g (0,105 mól) p-toluol-szulfonsav-butilésztert. Az így kapott reakcióelegyet 1 órán át 80 °C-on tartjuk, majd az oldószert elpárologtatjuk. A maradékot vízzel felvesszük, majd a vizes oldatot diklórmetánnal extraháljuk. Az extraktumot vizes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és bepároljuk, 24 g mennyiségben halványsárga olajos terméket kapva. 4. 1 -Butil-3-izopropil-6-(etiI-amino)-uracil A 3. lépésben kapott olajos anyaghoz (0,1 mól) 100 ml etanolt és 100 ml 70%-os vizes etil-aminoldatot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk és ezt követően szárazra pároljuk. így 25 g mennyiségben sárga színű olajos terméket kapunk, amelyet további tisztítás nélkül felhasználunk a következő lépésben. 5. 1 -Izopropil-3-butil-8-metil-xantin A 4. lépésben kapott olajos terméket feloldjuk 100 ml etanolban, majd a kapott oldathoz először 30 csepp etanolos sósavoldatot és ezután keverés közben lassan, 15 perc leforgása alatt 25 ml izopentil-nitritet adunk. A reakcióelegyet ezután 1 órán át állni hagyjuk, amikor sötétibolya színű oldatot kapunk. Az oldatot ezt követően szárazra pároljuk, majd a maradékot híg vizes nátrium-hidroxidoldatban oldjuk és a kapott oldat pH-ját tömény scsavoldattal 2-re beállítjuk. 0 °C-on való állás után a kapott csapadékot kiszűrjük, majd kloroformban oldjuk. Az így kapott oldatot felvisszük 50 g szilikagélt tartalmazó oszlopra, majd kloroformmal extrahálunk. Az extraktumból 10 g gyengén elszíneződött kristályos termék különíthető el. Ezt azután etanol és víz 1 : 1 térfogatarányú elegyébol átkristályosítjuk, finom szemcsés színtelen kristályokat kapva, amelyek olvadáspontja 172-173 °C. A termék C—NMR spektrumát a 2. táblázatban adjuk meg. 17. példa Az előző példákban ismertetett módon előállított xantin-származékokat patkányokon viselkedési tesztben vizsgáljuk, egy új környezet hatására kiváltott szorongás vonatkozásában végezve a vizsgálatot. A patkányok esetén a szorongás abban fejeződik ki, hogy az állat hátsó lábaira áll, míg a lokomotív aktivitást a mozgás fejezi ki. i 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 5
