185256. lajstromszámú szabadalom • Eljárás új xantin-származékok előállítására
1-185 256 2 A találmány tárgya eljárás új xantin-származékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására. A xantinokról ismeretes, hogy a központi idegrendszerre stimuláló hatást fejtenek ki. A xantinokra példaképpen a koffeint és a teofillint említhetjük. A 27 13 389 számú német szövetségi köztársaságbeli közrebocsátási iratban vagy a 7735 számú közrebocsátott európai szabadalmi bejelentésben ismertetnek spazmolitikus hatású xantinokat. Felismertük, hogy az eddig ismert pszichostimuláns hatású xantinoktól eltérően bizonyos új 1,3- és 1,3,8-helyettesített xantin-származékok szedatív vagy anxiolitikus hatásúak jelentős aktivitással, és ugyanakkor a neuroleptikus aktivitás EDS0-értékének megállapításánál vizsgálva bármiféle mellékhatás nélkül fejtik ki hatásukat. Az új xantin-származékok közül egyesek az említett hatásokon túlmenően diuretikus, antiallergikus, hörgőtágitó vagy antihisztamin-hatást is mutatnak minimális hatásos dózisokban, vagyis a gyógyhatások felderítése során jelentős hatásokat fejtenek ki a neuroleptikus aktivitás ED50-értékénél lényegesen nagyobb dózisokban, ami ugyanakkor azt jelenti, hogy ezek a járulékos hatások semmilyen módon nem befolyásolják a neuroleptikus aktivitás értékét. A találmány szerinti xantin-származékok tehát az (I) általános képlettel - a képletben Rt jelentése 2-4 szénatomot tartalmazó aîkil-, 3 vagy 4 szénatomot tartalmazó ízoalkil-, CH2-(2 vagy 3 szénatomot tartalmazó) aíkenil- vagy CH2- (3 szénatomot tartalmazó) izoalkenilcsoport, R3 jelentése 3-5 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-5 szénatomot tartalmazó izoalkil-, CH2-(2-4 szénatomot tartalmazó) alkenil- vagy CH2-(3-4 szénatomot tartalmazó) izoalkenilcsoport, és R8 jelentése hidrogénatom vagy metil- vagy etilcsoport, azzal a megkötéssel, hogy 1. ha R8 hidrogénatomot jelent, R, jelentése aililcsoport és 2. R, és R3 egyidejű jelentése ailil- vagy butilcsoporttól eltérő -jellemezhetők. Az (I) általános képletü vegyületek közül előnyösek azok, amelyek képletében Rj jelentése ailil-, propil- vagy izobutiiesoport, R3 jelentése propil-, buti!- vagy izobutiiesoport és R8 jelentése metilcsoport. Különösen előnyös vegyülelként említhetjük az l-allil-3-butil-8-metil-xantint, 1-propil-3-buti!-8-metil-xantÍnt, l-a!li!-3-izobutii-8-metilxantint, l,3-diizobutil-8-metil-xantint, 1,3-dipropil-8-metil-xantint, l-propil-3-izobutil-8-metilxantint és az l-alIil-3-propil-8-metil-xantint. Előnyös csoportot alkotnak azok az (I) általános képletü vegyületek, amelyek képletében R. allilcsoportot, R3 buliicsopc.riot és Rs hidrogénatomot jelent. Az (I) általános képletü vegyületek a találmány értelmében többféle eljárással állíthatók elő. Az a) eljárás értelmében valamely (II) általános kcpletü vegyiddel valamely R,—X általános képletü alkilezőszerrel - R,, R3 és R8 jelentése ezekben a képletekben a korábban megadott, azzal a különbséggel, hogy sem R^ sem R3 nem jelenthet izopropilcsoportot, továbbá X jelentése halogénatom, előnyösen brómatom vagy pedig monoszulfát-, diszulfát- vagy p-toluol-szulfonátcsoport - reagáltatunk, majd a kapott köztiterméket gyűrűzárásnak vetjük alá, melegítés vagy savas kezelés útján. A reagáltatás első lépését az A reakcióvázlatban mutatjuk be. Ezt a lépést előnyösen olyan oldószerben hajtjuk végre, amely mindkét reaktánst oldja. E célra oldószerként például a dimetil-formamid (DMF), dimetil-szulfoxid (DMSO) vagy hexametil-foszforsavtriamid (HMPT) használható. A művelet 20-40 °C-on egy aíkálifém-hidroxid, például szilárd formájú nátrium-hidroxid jelenlétében célszerű végezni. Előnyösen DMF-ban 20 °C-on dolgozunk. A második lépésben valamely (III) általános képletü köztiterméket a B reakcióvázlatban bemutatott módon gyűrüzárásnak vetünk alá, mégpedig egy aíkálifém-hidroxid forrásban lévő oldatában. Bár a (III) általános képletü köztitermékek elkülöníthetők, előnyösen a gyűrűzárást közvetlenül, az említett köztitermékek elkülönítése vagy tisztítása nélkül hajtjuk végre. E célból a reakcióelegyet semlegesítjük, majd az oldószert lehajtjuk, a maradékot pedig feloldjuk egy aíkálifém-hidroxid oldatában és az így kapott oldatot visszafolyató hűtő alkalmazásával forraljuk. A kiindulási anyagként használt (II) általános képletü uracil-származékok ismert módon, például Traube módszerével [Chem. Bér., 33. 1371 és 3055 (1900)] állítható elő. E módszer értelmében egy R3—NH—CO—NH2 általános képletü karbamidszármazékot ciánecetsavval reagáltatunk ecetsavanhidridben, majd az ecetsavanhidridet elpárologtatjuk és a maradékot nátrium-hidroxiddal kezeljük. így egy (IV) általános képletü I-alkí 1-6- amino-uracil-származékot kapunk, amelyet azután a C reakcióvázlatban bemutatott módon (II) általános képletü vegyületté alakítunk. A b) eljárás szerint Rt és R3 helyettesítők helyén alkil- vagy izoalkilcsoportot hordozó (1) általános képletü vegyületek előállítása céljából egy megfelelő, legalább az egyik helyettesítő helyén alkenilvagy izoalkenilcsoportot hordozó (I) általános képietü vegyületet hidrogénezünk. Úgy találtuk, hogy ez a szintézisül előnyös olyan esetekben, amikor R, helyén propil-, butil- vagy izobutilcsoportot és R3 hegyén R, jelentésétől eltérő jelentésű alkilcsoportot hordozó (I) általános képletü vegyületeket kívánunk előállítani, közelebbről azért, rnerí a (III) általános képletü vegyületekhez vezető aiküezési lépésnek jobb a hozama C=C—CH2—X általános képletü - a képletben X jelentése a korábban megadott - alki'ezőszerek használata esetén. Az alkenil- vagy izoalkenilcsoport vagy a két alkenil- vagy izoalkenilcsoport katalitikus hidrogénezését a xantin-származékokat jól oldó oldószerben, például metanolban, etanolban vagy etilacetátban hajtjuk végre egy hidrogénező katalizátor például Raney-nikkel, szénhordozós palládiumkatalizátor vagy platina-oxid jelenlétében. Általában előnyösnek bizonyul etanol és szénhordozós 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 2
