185254. lajstromszámú szabadalom • Eljárás 3,8-dialkil-xantinok előállítására
1 2 185 254 I Nátrium-klorid Steril, injekciós minőségű víz 8,50 mg 1,00 g-ig, 9. példa Szublinguális tabletták Minden tabletta a következő komponenseket tartalmazza: Hatóanyag 20,0 mg Tejcukor 85,0 mg Agár 5,0 mg Talkum 5,0 mg. Farmakológiái vizsgálatok Izolált tengerimalac trachea Mindkét nemhez tartozó, 150-250 g súlyú tengerimalacokat a fejre adott ütéssel megöltünk és kivéreztettünk. A légcsövet eltávolítottuk és spirálisan vágva 1 vagy 2 preparátumot kaptunk belőle. A légcsőpreparátumokat 37 °C-os Krebs oldatot tartalmazó szervfürdőben tartottuk, és karbogént (95% 02 + 5% C02) buborékoltattunk át az oldaton. Az izometriás nyomást, amely főként a cirkuláris légcsöizomban levő aktivitást tükrözi, egy erőátalakitó szerkezettel regisztráltuk. A kezdeti nyomást 0,5 g-ra állítottuk be, ami kb. megfelelt annak az alapnyomásnak, amit a kísérlet során végig tartottunk. A fürdőhöz 0,1 pg/ml karbociklint adtunk, és az izomlazító hatásokat akkor értékeltük, amikor a preparátumok állandó nyomásértékre húzódtak össze. Az ECJ0 értékeket, azaz a maximális reakció 50%-ának előidézéséhez szükséges moláris xantin koncentrációkat a logaritmikus koncentráció-reakció görbékből kaptuk, és a teofillin és a vizsgált anyag relatív hatékonyságának kiszámításához használtuk fel. A trachea a hatóanyagok kimosása után visszanyerte alaptónusát, és mielőtt a következő anyag vizsgálatához kezdtünk, legalább 15 percig hagytuk stabilizálódni. Két teofillin vizsgálat között a tesztanyag hatását vizsgáltuk, és a kapott EC50 értékeket az előző és a következő teofillin ECS0 értékek átlagával hasonlítottuk össze. A 4. táblázatban a potencia arányokat tüntettük fel. A teofillinre vonatkozó értéket 1-nek vettük, és az ennél nagyobb érték azt jelzi, hogy a vizsgált vegyület a teofillinnél hatásosabb. Vegyület Tengerimalac trachea A teofillinre vonatkoztatott potencia arány D 4202 1,7 D 4236 . 4,5 D 4241 5,8 D 4246 4,5 D 4252 8,2 D 4253 5,4 D 4235 3,9 D 4240 7,5 D 4245 4,9 D 4250 7,1 D 4248 8,5 Vegyület Tengerimalac trachea A teofillinre vonatkoztatott potencia arány 5 10 15 20 25 D 4249 3,5 D 4251 8,9 D 4261 2,7 D 4257 3,1 D 4271 6,7 D 4254 4,4 D 4270 2,6 E) 4267 1,4 D 4268 2,2 Megjegyzés: À jobb oldali oszlopban a teofillin és a kiválasztott xantin vegyületek bronchodilatációs moláris hatásfok viszonya látható. A találmány szerinti I általános képletű vegyületek közül a 3,7-dihidro-3-etil-8-metil-lH-purin-2,6- dion, a 3,8-dietil-3,7-dihidro-lH-purin-2,6-dion és a 3,7-dihidro-8-etil-3-propil-lH-purin-2,6-dion a jelenglegi ismeretek szerint a leghatásosabb. Szabadalmi igénypontok 1. Eljárás az I általános képletű purin-származé- 30 kok - ebben a képletben R1 jelentése etil-, n-propil-, n-butil-, izobutil-, n-pentil-, 2-metil-butil-, 3-metil-bulil-, 2,2-dimetilpropil-, ciklopropil-, ciklobutil-, cikiopentíl-, vagy c klohexíl-metilcsoport, és 35 R2 metil-, etil-, n-propil-, izopropil-, ciklopropil-, n-butil-, izobutil-, terc-butíl- vagy ciklobutilcsoport, azzal a feltétellel, hogy R1 jelentése etilcsoport, ha R2 metiicsoportot jelent - és gyógyászatiig elfogadható sóik előállítására az- 40 zal jellemezve, hogy egy IVa általános képletű vegyületet - a képletben R1 jelentése a fenti-egy XIV általános képletű vegyülettel reagál tatunk - a képit Iben R2 jelentése a fenti, X —COOH, —CONH2 vagy —OC—O—CO—R2 általános képletű cso- 45 portot jelent -, és adott esetben a kapott terméket dehidratáljuk, majd kívánt esetben a kapott I általános képletű vegyülelet gyógyászatilag elfogadható sójává alakítunk. 2. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,7-dihidro-3- 50 etil-8-metil-lH-purin-2,6-dion előállítására azzal jellemezve, hogy 5,6-diamino-l-eíii-2,4-(lH, 3H)pirimidin-diont ecetsavval reagáitatunk, majd dehidra tálunk. 3. Az 1. igénypont szerinti eljárás 3,8-dietil-3,7- 55 dhidro-lH-purin-2,6-dion előállítására azzal jellemezve, hogy 5,6-diamino-l-etil-2,4-(lH, 3H)-pirirridin-diont propionsavval reagáitatunk, majd deli dratálunk. 4. Az I. igénypont szerinti eljárás 3,7-dihidro-8- 60 e'il-3-propil-lH-purin-2,6-dion előállítására azzal jellemezve, hogy 5,6-diamino-l-propi!-2,4-(lH, 3H)-pirimidin-diont propionsavval reagáitatunk, majd dehidratálunk. 5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására 65 azzal jellemezve, hogy az 1. igénypont szerint előál-6
