185253. lajstromszámú szabadalom • Eljárás proteáz inhibitorok előállítására
.185253 2 A találmány tárgya eljárás (I) általános képlett! vegyületek alumíniumszármazéka mint új savas proteáz inhibitorok előállítására csapadék formájában. A találmány értelmében úgy járunk el, hogy egy (I) általános képletü vegyületet - ahol X és Y jelentése L-leucin vagy L-valin - vagy annak sóját vizet és/vagy alkoholt tartalmazó közegben egy alumíniumvegyülettel reagáltatjuk, majd a pH-t 4,5 és 7 közötti értékre állítjuk és a reakciót tovább folytatjuk. A találmány tárgya továbbá eljárás fekélyellenes hatású gyógyszerkészítmények előállítására, amelyek legalább egy, a találmány szerinti eljárással előállított vegyületet tartalmaznak. Renin inhibitor, éspedig a pepsztatinil-argininmetil-észter szintézisét ismerteti J. Gardes, G. Evin, B. Castro, P. Corvol és J. Menard a J. of Cardiovase. Pharmacology 2, 687-698 (1980) helyen, továbbá G. Evin, J. Gardes, C. Kreft, B. Castro, P. Corvol és J. Menard a C. A. 91, 13 674 helyen a pepsztatinil-arginin-metil-észternek és a pepsztatin arginin-metil-észternek és a pepsztatin argininsójának reningátló és vérnyomáscsökkentő hatását ismerteti. Az (I) általános képletű vegyületek előállítását a 4091093 sz. amerikai egyesült államokbeli szabadalmi leírás ismerteti, amely szerint a vegyületet a Streptomyces nemzetségbe tartozó mikroorganizmus segítségével állítják elő. A találmány szerinti eljárással előállított savas proteáz inhibitorok előnye, hogy hosszú ideig tartózkodnak a gyomorban, megvédik a fekélyes területeket és a fekélyelienes hatásukat hosszú ideig megtartják. Az (I) általános képletü vegyület mikroorganizmusok által termelt proteáz inhibitor, és ismeretes a vegyület biológiai hatása, éspedig az, hogy egyedülálló módon gátolja a pepszin és a renin hatását (8996/1972., 35 759/1977. és 7517/1978. sz. japán közrebocsátás! iratok, Biochemical Pharmacology, 21, 2941-2944/1972). Ismert tény, hogy a pepszin agresszív faktorként játszik szerepet a fekély kialakulásában és a további folyamatokban. Az is ismert, hogy az (I) képletü vegyület a gyomorfekély modellezésére szolgáló állatkísérletekben orálisan adagolva nagyon jó fekélyellenes szernek bizonyult az akut fekélyek esetén, beleértve a Shay-fekélyt is. Az (I) képletü vegyület azonban a krónikus fekélyek esetén nem elég jó hatású. Az (I) általános képletü vegyülettel mint kiindulási anyaggal folytatott részletes kísérleteink során találtunk egy savas proteáz inhibitort, amely nemcsak az akut fekélyek esetén, beleértve a Shayfekélyt is, hatásos, hanem krónikus fekélyek esetén is. Világossá vált tehát, hogy a savas proteáz inhibitor, melyet úgy nyerünk, hogy az (I) általános képletű vegyületet vagy annak sóját vizet és/vagy alkoholt tartalmazó közegben alumínium-vegyülettel reagáltatjuk, 4,5 és 7 pH-érték között, pepszin gátló hatással és savkötő hatással is rendelkezik, és a krónikus fekélyek ellen is hatásos. Az ábrákon a találmány szerinti eljárással előállított, az 1-7. példákban leírt vegyületek IR spektrumát mutatjuk be. A találmány szerinti vegyületet mindig úgy állítjuk elő, hogy az (I) általános képletű vegyületet alkalmas oldószerben feloldjuk vagy szuszpendáljuk, az oldathoz vagy szuszpenzióhoz egy alumíniumvegyület vízzel vagy alkohollal (pl. metanollal vagy etanollal) készített oldatát adjuk, a pH-t 4,5 és 7 érték közé állítjuk be, és tovább folytatjuk a reakciót. Az (I) általános képletű vegyület oldására vagy szuszpendálására használt oldószer lehet például víz, alkoholok (azaz például metanol, etanol, n-propanol, izopropanol, n-butanol), dimetil-szulfoxid vagy dimetil-formamid, amely oldószerek esetleg vizet is tartalmazhatnak. Ezek közül legelőnyösebb a metanol. Előnyös ezenkívül valamilyen bázikus szert is adagolni, mint például nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot vagy ammóniumhidroxidot. Alumínium-vegyületként például klórvegyületet adagolhatunk, mint például aiumínium-kloridot, bázikus aiumínium-kloridot. Használhatunk továbbá szerves aiumínium-vegyületet (pl. alumínium-tri-szek-butoxid/szek-C4HQ0/3Al), alumínium-tri-izopropoxid (izô-C3H70)3Al), alumíniumtri-izopropoxid (/izo-C3H7Ó/3Al), alumíniummonoizopropoxi-di/szek-butoxid/ (/izo-C3H70/-/ szek-C4H90/2Al). Ezek közül a vegyületek közül az aiumínium-klorid- vagy bázikus alumíniumklorid-tartalmúak a legelőnyösebbek. Bázikus alumínium-kloridot könnyen készíthetünk ismert módszerrel, például fém alumíniumot vagy alumínium-hidroxidot sósavval reagáltatunk, vagy alumínium-kloridot nátrium-hidrokarbonáttal kezelünk. A kereskedelemben kapható bázikus aiumínium-k lórid is használható. Ezek az alumíniumvegyületek 0 és 5% közötti mennyiségű szulfátiont is tartalmazhatnak stabilizátorként. A használt alumínium-vegyület mennyisége az (I) vegyület súlyára számítva általában 0,05-20, előnyösen 0,1-10, még előnyösebben 0,1-5-szörös mennyiségű, aiumínium-oxidban kifejezve (A1203). Az alumínium-vegyület oldatát keverés közben fokozatosan adagoljuk. A teljes mennyiség hozzáadása után az oldat pH-ját fokozatosan 4,5 és 7 közé, előnyösen 6,8-ra állítjuk be vizes alkálioldattal. Ezt a reakciót előnyösen 80 °C alatti hőmérsékleten hajtjuk végre. A pH beállítására használt alkálioldatként bármely olyan vegyületet használhatunk, amely nem zavarja a reakciót, például nátrium-hidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, náíriumhidrokarbonátot, kálium-karbonátot, nátriumhidrokarbonátot, kálium-hidrokarbonátot vagy ammónium-hidroxidot. Ezek közül a vegyületek közül az ammónium-hidroxid és a nátrium-hidroxid a legelőnyösebb. Ilyen módon eljárva a terméket csapadék formájában kapjuk, és szűréssel vagy centrifugálással nyerhetjük ki a reakcióelegyből. A csapadék kinyerésének megkönnyítésére vízzel korlátlanul elegyedő oldószereket, például alkoholokat vagy acetont használhatunk. A kapott csapadékot vízben vagy vizes oldószerben szuszpendálva kimossuk és megszárítjuk. Amint az az alumínium-vegyületekkel gyakran előfordul, az így nyert csapadéknak nincs alkalmas 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 80 65 2
