185229. lajstromszámú szabadalom • Eljárás gyógyászatilag hatásos peptidek és acetátjaik előállítására
1 185 229 2 A hidroxilvédő-csoport megtartható a pepiiden az egész preparálás! művelet alatt és ekkor csak a szintézis végső fázisában távolítjuk el, az aminocsoport megvédésére használt csoporttal együtt. Mégis, függően a karboxilvédő-csoport eltávolításának körülményeitől, a preparálás korábbi fázisában is eltávolíthatjuk. Ha a karboxilvédő-csoporlot lúgos elszappanosílással hasítjuk le, a hidroxilvédőcsoport megmarad; ha viszont a karboxilvédőcsoport eltávolítására katalitikus hidrogenolízist alkalmazunk, a hidroxilvédő-csoport is lehasad. Az utóbbi eset nem okoz komoly problémát, mivel az (I) általános képletü vegyületek előállítása szabad hidroxilcsoportot tartalmazó gyök, például tirozilgyök jelenlétében is elvégezhető. Az (I) általános képletü vegyületek előállítására használt, előnyben részesített sajátos eljárásban a második és a harmadik aminosavgyököt tartalmazó, külön előállított dipeptidet összekapcsoljuk a külön előállított C-terminális aminósavval és a képződött tripeptidet N-terminális tirozinhoz kapcsoljuk. A külön előállított C-terminális aminosav aminocsoportot vagy a kívánt C-terminális rész prekurzoraként működő csoportot tartalmaz. Az (I) általános képletü tetrapeptid előállításánál alkalmazott általános reakciósorrendet az I. reakcióvázlat szemlélteti, ahol a Z betű a C-terminális részt jelképezi, akár végső formában, akár mint prokurzort; az A A szimbólum aminosav gyököt jelöl és az AA szimbólumhoz kapcsolódó szám az aminosav helyét jelöli a végső peplidtermékben. Az 1. reakcióvázlat az (I) általános képletü vegyületek előállításának csak egyfajta módját mutatja be, azonban egyéb eljárások is alkalmazhatók, így másik eljárásban az egyes aminosavakat lépésként, egymás után alkalmazzuk a peptidlánc felépítésére, a C-terminális aminosavgyökkei kezdve. A fentebb leírt reakciók az ismertetett és egyéb szintéziseknél egyaránt felhasználhatók. Az (I) általános képletü vegyületekben az R3 csoport allil- vagy ciklopropil-metil-csoporlol jelenthet. Ilyen esetekben a megfelelő N-szubsztituák aminosavat használjuk a preparálásban. N-monoszubsztituált aminosavakat N-védett aminosavból kiindulva például a 2. reakcióvázlat szerint állítunk elő. Amint a 2. reakcióvazlat mutatja, az aminosavat először kálium-hidriddel kezeljük alkalmas koronaéter jelenlétében a dianion előállítása céljából. A közbenső terméket azután megfelelő allil- vagy ciklopropil-metil-jodiddal kezelve a kívánt N- szubsztituált aminosavhoz jutunk. N-monoszubsztituált aminosavakat egy másik módszer szerint úgy állítunk elő, hogy az N-szubszlituálallan, megfelelő, amid-formájú aminosavat körülbelül 4 mól ekvivalens nátrium-hidrogén-karbonátlal és a megfelelő allil- vagy ciklopropil-metil-halogeniddel kezeljük etanolban, visszafolyatás közben. A peptidszinlézisben jártas szakember előtt nyilvánvaló, hogy a fenti alkilezési eljárásban alkalmazott erősen lúgos körülmények között az a-szénalomon racemizálódás következhet be. A racemizálódás foka függ a használt sajátos aminosavtől. A racemizálódás nagy mértékben visszaszorítható fölös mennyiségű alkilezőszer használata és a lehető legrövidebb reakcióidő alkalmazása által. Azonban még akkor is, ha túlzott mértékű racemizálódás következik be, a termék d( + ) - a -fenil-etil-amin sójaként átkristályosítással tisztítható. Az (I) általános képletü peptid C - terminális részének primer amiddá való átalakítását úgy hajtjuk végre, hogy az aminosav karboxilcsoportját N,N'-dicikIihexil-karbodimiddel (DCC) aktiváljuk 1-hidroxi-benzo-triazol (HBT) jelenlétében és így HBT-észtert kapunk. Ezután az észtert vízmentesen ammóniával reagáltatva amidot kapunk. Az (I) általános képletü vegyületek értékes gyógyszerek. Fájdalomcsillapító és antipszichotikus hatással rendelkeznek. Emlősöknek - beleértve az embert - parenterálisan vagy orálisan adva különösen alkalmasak a fájdalom enyhítésére és emocionális zavarok kezelésére. Az (I) általános képletü vegyületeket gyógyszerészetileg elfogadható hordozókkal együtt alkalmazzuk, mely utóbbiak arányát a vegyület oldhatósága és kémiai természete, az alkalmazás módja és az általános gyógyszerészeti gyakorlat szabja meg. Előnyben részesítjük a parenterálisan, azaz intramuszkulárisan, szubkután vagy intravénásán adható készítményeket. Ezek steril, befecskendezhető oldatok vagy szuszpenziók, vagy steril, befecskendezhető depókészítmények vagy elhúzódó hatású (lassan felszabaduló) készítmények. Különösen alkalmas steril, injektálható oldatok izotóniás sóoldattal vagy izotóniás dexlrózoldattal állítunk elő. A steril, befecskendezhető készítmények a kapott formában használhatók és tárolhatók, vagy közvetlenül a használat előtt állítjuk őket elő steril közeget, például vizet adva az ismert mennyiségű hatóanyagot tartalmazó üvegcsékhez vagy ampullákhoz, melyek a hatóanyagot sterilen tartják. A steril hatóanyag ismert mennyisége elegendő dextrózl vagy nátrium-kloridot is tartalmazhat, hogy a steril közeg hozzáadása után izotóniás oldatot vagy szuszpenziót kapjunk. Előnyösek az orálisan alkalmazható készítmények is. Ezeket kapszulák, tabletták és hasonlók formájában állítjuk elő, melyek a hatóanyag előre meghatározott mennyiségét tartalmazzák. Ezenfelül például por- vagy szemcsealakban, vizes vagy nemvizes közegben oldat vagy szuszpenzió alakjában, vagy emulzióként is előállíthatok. A tabletták sajtolással állíthatók elő, általában egy vagy több kiegészítő adalékanyaggal. A tabletták előállításához a hatóanyagot gördülékeny formában, így por- vagy szemcsealakban préseljük, szokásosan egy vagy több adalékanyaggal, mint kötőanyaggal, síkosílószerrel, indifferens hígítóval, felületaktív szerrel, puferrel, ízesítő anyaggal, sűrítőanyaggal, konzerválószerrel, gyógyászati hatóanyaggal és hasonlókkal elkeverve. A kezelőorvos határozza meg az (I) általános képletü vegyületek legalkalmasabb dózisát. A megválasztott dózis függ az alkalmazás módjától, az alkalmazott vegyülettől. a kezelendő betegtől és a kezelés válfajától. Mégis általában a dózistartomány intramuszkuláris vagy szubkután alkalmazás esetén körülbelül 0,5 pg - 2 mg, előnyösen körülbelül 10 pg - .100 pg per kg testsúly, és intravénás alkalmazása esetén körülbelül 0,1 pg - 500 pg, 5 10 15 20 25 30 35 40 45 50 55 60 65 4
